绿色化学技术对高等药学教育改革的启示

徐戴天舒，朱梦丹，戴惠芳

（复旦大学 药学院，上海 201203）

绿色化学又称环境无害化学、清洁化学等，是研究和开发能减少或消除有害物质的使用与产生的环境友好化学品及其技术的过程，从源头上防止污染[1]。纵观全球制药行业的发展历史，从第一次世界大战以来，大量来自德国的药物获得了专利并允许在美国生产。在第二次世界大战时，美国的制药公司与政府合作向军队提供药品，大大刺激了美国制药工业的发展，从1946年到1950年，食品和药物管理局（FDA）批准了数千种新药和生物制剂药物，研发（R & D）在该行业内得到了牢固的确立。美国高等教育备受全世界学者的青睐，其药学高等教育的理念，可以从《美国药学教育杂志》中可见一斑，该杂志是美国药学院协会（AACP）的官方出版物，美国药学教育认证委员会（Accreditation Council Pharmacy Education，ACPE）明确了AACP人才培养的总体目标以及教学指南[2-3]，其目的是“记录并推进美国和国际上的药学教育”。绿色化学的核心内容之一是“原子经济性”，美国斯坦福大学Trost教授于1991年首次提出的“原子经济性”理论来评估化学反应的效率，其内涵在于最大限度地利用原料分子的每一个原子以实现绿色合成途径，即原子利用率 = 预期产物分子量/反应物原子量总和 × 100%[4]。

1992年Sheldon提出了E因子的概念，即生产每千克产品所产生的废弃物的量来衡量化工流程的排放量[5]。如表1所示，E值越大，产生的废弃物越大，这主要是大量试剂的使用及多步反应造成的。理想的绿色化学反应是100%的原子转化为产物，从而实现零排放。但是要用单一反应来实现原子经济性十分困难，甚至不可能。但可以把每一个反应排放的废物作为另一个反应的原料，从而通过“封闭循环”，实现零排放。

1 美国现代绿色化学技术现状

在美国药学高等教育中，主要是本科职业教育和研究生教育。研究生阶段主要培养学生独立思考和解决问题的能力，并能主动进行学习。想要成为药师，首先要成为药学博士，因此比较强调的是理论和实践的结合，尤其是重视实践学习[6-9]。如表1所示，在制药工程的教育中，始终将原子经济性和E因子贯穿其中[10]。

Table 1 E factor for different chemical industries表1 不同化工行业的E因子

1.1 不对称催化技术的应用

1.1.1 化学不对称催化技术

“不对称合成”这一术语是在1894年首次由美国科学家E.Fisher使用，从绿色化学的角度出发，不对称合成是手性技术发展的主流方向，通过不对称催化技术合成医药、农药、精细化工所需的关键中间体，是理想的环境友好合成技术[11]。

2001年，诺贝尔化学奖授予了三位在手性催化氢化和氧化方面做出的开拓性贡献的科学家Knowles, Noyori和Sharpless。2003年，美国哈佛大学Jacobsen在Science杂志上共归纳出八种类型的“优势手性配体和催化剂”[12]。其中Noyori发展的BINAP系列手性催化剂也是其中之一。在其众多合成方法中，不对称催化氢化反应是最为高效绿色的合成方法之一，（1）获取手性醇类化合物最重要的方法之一——羰基化合物的不对称催化氢化反应；（2）获取手性羧酸类化合物最有效和原子经济性最好的方法——过渡金属催化潜手性不饱和羧酸；（3）手性叔胺化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，然而因非保护烯胺未含有与金属具有螯合作用的酰基而影响了催化剂的手性传递，以及氢化产物对催化剂的毒化作用使非保护烯酰胺的不对称催化氢化成为不对称氢化反应研究领域的难题。

其次，美国科学家Sharpless等人首次在过渡金属钼和钒上引入手性配体进行不对称环氧化探索，终于研究出有里程碑性质的Sharpless催化体系，使烯丙醇环氧化产物的对映体过量（ee）值达到90%以上[13]。在羰基的不对称催化还原反应研究中，1987年Noyori报道了用Ru（BINSP）催化剂对酮类化合物的不对称催化还原反应，发现在含卤配体存在下，用Ru（BINSP）催化氢化β-酮酯能得到产物ee大于99%羟基酯的正面结果[14]。King在此反应中加入0.1 mol% HCl，使β-酮酯氢化时的压力降到0.28 MPa，这就改进了反应条件，符合绿色化学理念，更具有应用前景[15]。

1.1.2 酶催化的不对称合成

以微生物和酶作为催化剂的立体选择性控制合成手性化合物，具有反应条件温和、环境友好和高立体选择性的特点而被广泛应用于制药工业中。然而，一些生物催化剂价格较高，且反应条件苛刻。目前一般采用化学-酶合成，在一些关键步骤采用纯酶或微生物催化，一般步骤采用化学合成法[16]。在不对称催化领域，人们也提出了很多新的概念，如Soai K.的不对称自催化（asymmetric autocatalysis）、Kagan的双不对称诱导（double asymmetric induction）、Sharpless K.B.的手性配体促进（chiral ligand acceleration）等。而Mikami K.还提出了“不对称活化”（asymmetric activation），以及“组合不对称催化”“超分子手性催化”等[17-19]。

由此可见，美国的高等教育中，早已将“原子经济性”“不对称催化”“手性技术”等绿色化学概念形成完整的教育理论体系，并贯穿于研究生的手性技术（chirotechnology）和不对称合成工艺科研探索中，从而引起了全世界有机化学家的高度重视。

1.2.绿色流动化学技术的应用

1.2.1 超声促进的绿色流动化学

传统的间歇式反应器通常用于生产活性药物中间体和其他化学过程。虽然有人试图研究使用连续流反应器来取代大批量反应器，但流动化学的应用受到诸如堵塞微通道和低效率等因素的限制。超声增强的反应可以被认为是一种绿色技术，因为它是一种能源效率高的技术；随着反应时间和温度的增加，反应时间和温度会降低，从而降低了其他反应物的消耗量。降低反应的另一个优点是将超声波用作反应加速的能源，高强度的超声辐照是加速化学反应的极好能量来源。

1.2.2 基于电化学的绿色流动化学

药物合成专家的合成工具正在不断扩大，批量模式下的电化学药物合成受限于规模。迄今为止，只有有限数量的文献报道描述了连续流动化学基电化学电池的构造和使用。通过使用电化学流动技术，衬底过度氧化的问题可以避开，或者至多调制，因为生成的产物从不断补充起始材料的流动池收集。通过流动合成实现药物合成的清洁化生产，以及验证无电解液方法，进一步展示了该技术的多功能性与绿色效能。

美国药学领域的高等教育，特别是一些世界顶尖的理工大学，如麻省理工和加州理工等，早已成为一些世界著名的化工、医药公司领军人才的输送地，引领着世界绿色新技术的创新和发展。

2 对我国高等药学教育改革一些启示

我国是医药大国但不是医药强国，根据医药事业发展规划，要将我国由一个医药生产大国转化为医药强国，由仿制为主导向创制为主转变。不仅需要一批研究型人才，更需要有国际眼光和发展高度的高级技术人员和高级管理人员，并且需要大批能够从事一线生产的高素质技能型人才。

我国的高等药学教育一般分为研究生、本科、高职等，主要是通过统一的高考招生，为了符合社会经济发展对人才的需要设置学历、培养目标等。本科课堂教学主要以理论为主，实验教学也是以验证性实验为主。研究生教育涉及面较少、不够深入，特别是对人才的培养上，缺乏社会责任感的教育，以及新思维、新技术的系统理论知识和实践。因此，研究生阶段科研训练也是以发表文章为目的，急功近利，没有真正的创新和可持续发展教育。而我国药学领域的研发力量不像美国主要集中在医药企业。因此，药学高等教育的发展制约着整个中国医药产业的发展，人才的培养尤为重要。

2.1 强化绿色化学的理论联系实践教学模式

药学是一门实践性很强的课程。如何将理论联系实践有机结合，并将绿色化学概念和可持续发展理念贯穿于整个药学高等教育中，本身就是药学事业的一个发展方向——保障人类的身体健康的同时做到环境友好和可持续发展。例如化学制药工艺学、药物合成、药物合成设计等研究生课程，没有大量的实例和分析，就不会理解绿色合成技术的重要性，更不可能在工艺路线的设计和选择中做出可持续发展的有效判断。在现有的教学中，实验教学多为验证性的，实验目的、实验步骤、注意事项都是根据教学要求严格进行操作的。这样虽然有助于学生对理论课所学内容的理解，但却严重制约了学生的思维和能动性。因此，药学实验课可以通过搜集资料、查阅文献、设计实验方案以及小组讨论的方法完成。这样既培养学生的主动学习态度，更能增强学生对所学专业领域的更深入理解。

2.2 科学化及数字化教育

在高等药学教育研究中，研究生培养的最基本的方法就是要研究课题做大量的文献检索和分析，这是培养研究生进行科学研究的必要前提。除了开设介绍性、描述性的课程，还应加强开展各种评估研究，用科学的数据分析、理解，包括药事评价、药效学评价、绿色技术评价和原子经济性评价和安全性评价等，使得研究生教育教育阶段不仅学到知识，更培养学生的社会责任感和社会融入感。

2.3 采用多元化的教学手段

通过慕课以及多种多媒体课件，增强研究生的信息量获取和相互交流。在实验教学上，建立新的功能性模拟实验室，也可以采用到工厂生产车间、医院药房等见习场所亲身体验。绿色化学并不是一个概念，只有开发环境友好的绿色合成技术，才能降低成本，工人的劳动环境有保障，产品及技术才能做到可持续发展。

2.4 吸纳更多高层次的研究者参与教学

顺应国家的发展规划，高校必须要吸引一批具有药学实践经验的企业工程师，形成多元化高等药学教育研究队伍。在评审职称中，对于具有医药开发实践经验的工程师，如果具备了药学教育方面能力，需对其药学教育研究结果进行数量与质量的考核评价给予有效的激励。

2.5 加强国际交流与合作

充分利用互联网等现代化手段，做好高等药学教育的国际交流与合作。比如定期邀请海内外药学教学人员参与交流，加强与国外的药学教育研究刊物的合作。高校中除了学生的合作交流培养，教师也可以每五年一次的驻国外高校的教育交流机会。

通过分析大量制药行业新兴的绿色化学技术，以及美国药学教育的规划，我国的药学教育标准化课程尚未建立，许多学校都提供了多样化的课程，包括人文和社会科学、生物医学科学、制药科学、临床科学和药学实践经验（PPE）。4年课程有6个月的药学实践经验要求，而5年课程有1年药学实践经验的要求。这些课程的设置，缺乏贴近实践的可持续发展的系统课程，特别是绿色合成技术的教育。要想使我国不仅成为制药大国更要成为制药强国，所有药学课程体系的改革是当务之急的。