成纤维细胞生长因子及其在代谢性疾病中的作用与临床应用研究进展

刘姗姗，林玮，周剑辉，廖志勇*，李校堃，黄志锋

（1. 温州大学生命与环境科学学院，浙江 温州 325035； 2. 温州医科大学药学院，浙江 温州 325035；3. 台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院，浙江 台州 318050）

成纤维细胞生长因子（ fi broblast growth factors，FGFs）是1940年在大脑和垂体的粗提物中发现的可以促进成纤维细胞生长的活性物质，在1974年被首次分离纯化得到[1]。FGFs在机体的许多组织和器官中均有表达，主要通过结合或激活细胞表面的酪氨酸激酶受体/成纤维细胞生长因子受体（ fi broblast growth factor receptors，FGFRs）而调节细胞内多种反应[2]，FGF家族成员与多种生物学功能密切相关，包括细胞生长和分化、血管生成、胚胎发育、伤口愈合和修复等。近年来大量科学研究表明其在肥胖[3]、2型糖尿病[4]、心血管疾病、慢性肾病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病调控方面也发挥着非常重要的作用[5]。随着对FGF家族成员生物学功能的深入和广泛研究，FGFs的临床应用范围进一步扩大，为代谢紊乱相关疾病的治疗提供新的思路。

1 成纤维细胞生长因子分类及其特点

目前相继发现FGF超家族有23个成员，主要分为内分泌型和旁分泌型，内分泌型包括FGF15/FGF19、FGF21 和 FGF23， 旁 分 泌 型 包 括 FGF1 ～ FGF14、FGF16～FGF18、FGF20和 FGF22。尽管所有的家族成员在结构上都有相关性，但是基于它们的生化功能、序列相似性和进化关系可以进一步分为：FGF1、4、7、8、9、11和15/19亚家族等（见图1）。

FGF1亚家族由FGF1和FGF2组成，是最早发现的FGF家族成员，其氨基酸同源性高达55%。FGF1和FGF2缺少经典的分泌信号肽，需要结合及活化细胞表面酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）的家族成员FGFRs而介导下游的信号通路，对神经细胞再生、组织器官形成和血管生成等具有重要作用。近年来有研究发现FGF1也具有内分泌功能，对机体血糖平衡发挥着重要作用[6]。

图 1 成纤维细胞生长因子家族成员及其分类Figure 1 Members of the fibroblast growth factor family and their classification

FGF4亚家族主要由FGF4、FGF5和FGF6组成，与FGF1亚家族成员不同，它们都有可裂解的N端信号肽。其中FGF4主要调节胚胎干细胞和组织干细胞的增殖和分化；FGF5与毛囊生长周期有关；FGF6主要与FGFR1和FGFR4结合发挥其生物学活性，在肌肉修复和心肌保护中起着重要的作用[7]。

FGF7亚 家 族 由 FGF3、FGF7、FGF10和 FGF22组成。在甲状腺组织中，FGF3过表达可作为甲状腺癌诊断的指标[8]；FGF7可诱导大鼠骨髓基质细胞的迁移，从而促进骨形成[9]；FGF10与肿瘤发生和器官发育不全有关，能促进创伤修复和干细胞的增殖与分化[10]；FGF22由脊髓中枢神经元产生，是脊髓损伤后重塑过程中突出形成和成熟的关键调节因子[11]。

FGF8亚家族的主要成员有FGF8、FGF17和FGF18，它们可激活的受体有FGFR1、FGFR2、FGFR 3和FGFR4c。FGF8在许多组织和器官的形成中发挥着重要作用，但在某些癌细胞或炎症部位却大量表达，所以FGF8抗体为癌症的治疗提供了新思路[12]；FGF17在胚胎发育中具有重要的功能，不仅参与脑部发育和神经形成，还参与动脉、骨骼发育和肿瘤形成等多种生理病理过程；FGF18也对骨骼的发育起着非常重要的作用[13]。

FGF9亚家族包括FGF9、FGF16和FGF20，可激活 的 受 体 有 FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、FGFR3b和FGFR4。FGF9广泛存在于许多组织和器官中，能够抑制白色脂肪细胞的褐变并与人类肥胖相关[14]；FGF16可以通过激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）信号通路促进卵巢癌细胞的转移，此外还有研究表明FGF16具有在糖尿病心肌梗死中抑制心脏不良重塑的潜在作用，可以减轻心肌炎症并且改善心脏功能[15]；FGF20对帕金森病有很好的治疗效果[16]。

FGF11亚家族的主要成员有FGF11、FGF12、FGF13和FGF14，它们是胞内蛋白，不分泌到胞外，不能与FGFRs相互作用。FGF11在破骨细胞中大量表达，是溶骨性疾病中病理性骨吸收的因子，这为骨相关疾病的治疗提供了新思路[17]；FGF12被鉴定为大骨节病的新候选基因[18]；FGF13在啮齿动物心脏中大量表达，可直接结合心脏钠通道NaV1.5的C末端，调控心室传导通路[19]；FGF14是一种控制神经元兴奋性和突触可塑性的脑疾病相关因子[20]。

FGF15/19亚 家 族 包 括FGF15/19、FGF21和FGF23，此亚科的成员与肝素具有较低的亲和力，有助于其从细胞外基质释放并起内分泌的作用，主要以Klotho依赖性的方式调节生物学效应，具有调控机体胆汁酸平衡、维持全身稳态、调节葡萄糖和脂质代谢等作用，目前FGF19亚家族成员已被用作糖尿病、肥胖和肿瘤导致的代谢紊乱等相关疾病临床诊断的生物标志物[21]。

2 成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子受体信号通路

FGFRs是一种跨膜蛋白质，属于受体RTKs家族中的一员。目前已知的FGFRs有4种，即FGFR1、FGFR2、FGFR3和 FGFR4。FGFRs具有共 同 的结构 特性，即由膜外的配体结合域（包括D1 ～ D3结构域）、单一跨膜结构域以及保守的酪氨酸激酶结构域所组成（见图2）。

图 2 成纤维细胞生长因子受体结构示意图Figure 2 Schematic diagram of fibroblast growth factor receptors structure

FGFR膜外的D1-D2连接显著长于D2-D3连接，并包含一段谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸富集酸盒（acid box，AB） 结 构。FGFs与 FGFRs结 合 的 特 异 性 由D2、D2-D3连接及D3区域调控；其中，硫酸肝素结合位点（heparna binding site，HBS）位于D2区（见图2绿色区域）。D1、D1-D2连接则主要起到受体自抑制作 用。FGFR1、FGFR2、FGFR3分 别 在 D1/D1-D2连接以及D3区域有2种主要的选择性剪切，从而形成不同的FGFRs异构体。D3区的选择性剪切（见图2紫色区域）是调控FGFs-FGFRs结合特异性的主要机制。

旁分泌的FGFs与FGFRs胞外域结合后促使FGFRs二聚化，FGFRs胞内酪氨酸激酶以自互磷酸化（auto-trans-phosphorylation）方式激活。活化的FGFRs继续磷酸化衔接蛋白从而调节胞内信号通路，包括大鼠肉瘤(rat sarcoma，RAS）-MAPK、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）-蛋白激 酶 B（protein kinase B，PKB, 即 AKT）、 磷 脂 酶 C γ（phospholipase Cγ，PLCγ）和信号传导和转录激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT） 途 径。1）RAS-MAPK途 径：FGFR底 物 2α（ fi broblast growth factor receptor substrate 2α，FRS2α）与结合于pY463的衔接蛋白——Crk样蛋白（Crk-like protein，CRKL）相互作用并被FGFRs激酶磷酸化。磷酸化的FRS2α募集生长因子受体结合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2，GRB2），随后募集鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS，招募的SOS激活RAS GTP酶，然后激活MAPK途径[22]。2）PI3K-AKT途径：募集的GRB2继续募集接头蛋白——GRB2关联结合蛋白 1（GRB2-associated binding protein 1，GAB1）， 然后激活PI3K，使AKT磷酸化。AKT具有多种活性，可通过抑制细胞质结节性硬化症复合物2（tuberous sclerosis complex 2，TSC2）激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 1（mammalian target of rapamycin 1，mTOR1）和叉头盒蛋白 O1（forkhead box protein O1，FOXO1）转录因子的磷酸化。3）PLCγ途径：活化的FGFRs激酶募集并激活酶PLCγ，使磷脂酰肌醇4，5-二磷酸酯水解，产生肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3）和二酰基甘油（diacyl glycerol，DAG），IP3诱导细胞内储存的钙离子释放和下游信号传导途径的激活，DAG激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）及其下游信号传导途径[23]。4）STAT途径：FGFRs激酶还激活 STAT1、STAT3和STAT5，这些激活的信号传导途径主要调节细胞核中的基因的转录[22]，最终刺激细胞生长、分化和增殖[24]。

与旁分泌型FGFs的作用机制略有不同，内分泌型FGFs需依赖于Klotho才能与受体发挥作用，三者形成三元复合物，促使单体FGFR二聚化，进而使得底物FRS2α上酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的FRS2α与GRB2/SOS形成复合物，从而激活细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）和AKT信号传导途径[25-26]，继而调节下游信号，发挥对胰岛素抵抗和脂代谢紊乱等病理生理过程的调节作用[27]。最近Nature杂志报道有研究人员解析了天然的胞外α-Klotho、FGFR1c和FGF23的三元复合物的晶体结构[28]（见图3）。共受体Klotho作为分子桥梁能诱导抓牢FGFRs的D3区域和内源性FGFs的C-末端结构，进而增加三元复合物的稳定性。Klotho蛋白家族成员主要分布在脂肪组织、肝脏、胰腺和中枢神经系统等与代谢相关的组织。其中FGF15/19和 FGF21与β-Klotho结合，FGF23则与α-Klotho结合。在β-Klotho存在的情况下，FGF15/19主要通过激活FGFR4，从而调节胆汁酸稳态[29]；当FGF21与β-Klotho结合后，单体FGFR蛋白二聚化，从而调节糖脂代谢作用。脂肪细胞β-Klotho的特异性敲除会减弱FGF21信号传导作用，而β-Klotho全身组织敲除会影响FGF21对生长和代谢的调控作用[30-31]。而FGF23主要通过FGF23-α-Klotho-FGFR信号传导调节体内磷酸盐和钙的平衡，缺乏FGF23或α-Klotho的小鼠在2周龄时发生高钙血症[27]。

图3 FGF蛋白与FGFR1c相互作用的晶体解析图Figure 3 Crystal structure of FGF in complex with FGFR1c

3 成纤维生长因子与代谢性疾病的关系以及临床应用

近年来关于内分泌型FGFs与代谢性疾病的研究日益增多，大量研究表明内分泌型FGFs在2型糖尿病、胆汁酸代谢、心血管疾病、高磷血症、肥胖等代谢性疾病调控方面发挥着非常重要的作用，近年来研究发现旁分泌型FGF1也具有一定的糖脂代谢调控作用，下面简要概述几种FGFs在代谢性疾病中的研究进展。

3.1 成纤维生长因子19在代谢调控中的作用

FGF19最初在回肠中被发现，FGF19分泌后，与FGFRs、β-Klotho相结合，激活下游胞外信号调节激酶和c-Jun氨基酸激酶信号通路，减少葡萄糖、胆汁酸和三酰甘油的生成，维持机体能量平衡[32]。因此具有调节葡萄糖、控制体质量和胆汁酸代谢的功能。研究发现Fgf15基因敲除小鼠不能维持正常血糖浓度，而补充FGF19后血糖水平恢复正常，FGF19控制体内葡萄糖平衡的能力依赖于通过抑制环磷腺苷效应元件结 合 蛋 白（cAMP-response element binding protein，CREB）-过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α（peroxisome proliferators activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α）信号级联途径而抑制糖异生。相反，给予或过表达FGF19的小鼠体质量减轻，分析原因发现是由于脂肪酸氧化增加而减少了饮食诱导的肥胖[33]。此外，Marcelin等[34]发现脑在FGF19介导的葡萄糖稳态调节中也发挥着重要作用，在小鼠胰岛素抵抗模型中，脑室注射FGF19改善了血糖水平并且增强了外周胰岛素信号，这些研究突出了中枢FGF19作用的新机制，为开发新的糖尿病治疗药物提供了依据。研究还发现，FGF19给药能改善高脂饲养的Fgfr4基因敲除小鼠的葡萄糖稳态，表明FGF19调节血糖可能不是通过FGFR4受体而发挥作用[35]。

当FGF19被胆汁酸或法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）激动剂诱导时，会抑制人肝细胞中的胆汁酸合成酶 7α-羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）的活性。FGF19的第2个内含子上含有法尼醇X受体应答原件（farnesoid X receptor responsive element，FXRE），可作为胆汁酸的结合位点[36]。而在Fgf15和肠特异性FXR敲除的动物中未观察到FXR抑制CYP7A1活性的机制，因此证实FGF19可通过其启动子区FXRE被胆汁酸转录激活[29]。另有研究提示FGF19还受到食物来源的维生素和胆固醇的复杂调节[37]。在肝脏中，FGF19主要与FGFR4c-β-Klotho受体复合物结合而激活下游信号，并抑制CYP7A1，从而调节胆汁酸稳态[38]。在Fgf15、Fgfr4和β-Klotho基因敲除动物中发现胆汁酸代谢失调，而外源性FGF19不能抑制Fgfr4和β-Klotho敲除动物中的CYP7A1，相反FGFR4的过度表达可下调CYP7A1，并缩小胆汁酸池[39]。进一步研究表明FGF15/19介导的CYP7A1抑制中还涉及其他核受体，包括肝受体同源物1（liver receptor homologue 1，LRH1）和肝细胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α），胆汁酸合成代谢通过FXR-FGF19的信号通路发挥作用，且FXR的分布具有组织特异性[29]。

综上，FGF19在糖脂代谢、能量调节和胆汁酸代谢方面发挥着重要作用，并且FGF19水平的改变与多种疾病相关。例如，在肝外胆汁淤积症和慢性血液透析患者中发现FGF19水平升高，而在炎症性肠病、原发性胆汁酸吸收不良和非酒精性脂肪肝患者中发现其浓度降低，表明FGF19及其介导的信号通路可能在多种代谢性疾病中发挥潜在治疗作用。但由于FGF19的促有丝分裂和在肝中的促肿瘤生成潜能[40]，使其临床应用受到限制。在小鼠中，FGF19异位表达会导致肝细胞增殖、肝细胞异形增生和肿瘤形成，而在肝癌中，FGF19表达上调与肿瘤进展和预后不良有关，这种促肿瘤生成活性归因于FGFR4[41]。因此，研究人员设计了与FGFR4结合能力显著降低的FGF19类似物M70。M70完全保留胆汁酸调节活性，且不具有促肿瘤生成活性。与野生型FGF19相比，M70仅激活FGFR4下游的一部分信号通路，可作为选择性调节剂。此外，M70还可减少小鼠肝外或肝内胆汁淤积所致的肝损伤[42]。目前M70已进入临床试验，然而长期服用FGF19可能引起的安全问题还有待研究。尽管面临许多挑战，但基于FGF19的治疗前景看好。

3.2 成纤维生长因子21在代谢调控中的作用

FGF21作为肝素、脂肪因子和肌动素，可改善胰岛素抵抗和肥胖相关的代谢紊乱疾病[25-26]。研究表明：空腹、生酮、高碳水化合物饮食、游离脂肪酸和核受体是FGF21的主要转录诱导因子。在Ppar-α基因敲除动物肝脏中发现不能诱导FGF21的转录[43]，所以过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α） 可 能 诱 导FGFG21的转录。而近年来有研究表明PPAR-α与糖皮质激素受体共同诱导FGF21的转录[44]，其他核受体也参与肝脏FGF21的转录调节，如甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，THR）、类视黄醇X受体-β（retinoid X receptor-β，RXR-β）、FXR和 PPAR-γ等。此外，FGF21的转录还由内质网应激、激活转录因子4（activating transcription factor 4，ATF4）和自噬等诱导[45]。与FGF19一样，FGF21发挥生物学作用也需要β-Klotho，且可能通过FGFR1c起作用。在Fgfr1基因敲除小鼠中发现FGF21的作用减弱，表明FGFR1c对于FGF21发挥作用至关重要[46]，但是FGF21的功能是否都是通过FGFR1c实现的尚不清楚。

FGF21调节体内葡萄糖稳态已被广泛研究，在2005年时发现其可促进3T3-L1脂肪细胞摄取葡萄糖的能力[47]，随后证明FGF21可显著降低饮食诱导的肥胖（diet-induced obese，DIO）小鼠、ob/ob和db/db小鼠的血糖水平，且并未观察到低血糖的风险[48]。在长时间禁食后，FGF21被PPAR-α诱导并上调肝脏中的PGC-1α，从而刺激脂肪酸氧化和糖异生[49]。Fgf21基因敲除小鼠表现出高血糖，Ppar-α基因敲除动物表现出严重的空腹低血糖[50]。研究发现FGF21在喂食早期通过减轻外周胰岛素抵抗发挥降糖作用，而在过度喂食期间作为胰岛素敏化剂以克服饮食诱导的胰岛素抗性[51]。进一步研究表明，FGF21的降糖作用与肝脏葡萄糖输出减少密切相关，而与肌肉或白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）的葡萄糖摄取无关。Liang等[52]发现FGF21还可通过微调肝脏与大脑之间的器官间串扰来调节葡萄糖生成，FGF21通过刺激下丘脑垂体细胞干轴将肝脏PPAR-α激活并与皮质酮偶联，从而增强肝脏糖异生作用。FGF21对体内葡萄糖稳态的调节还可能与提高胰腺细胞的功能和存活能力有关[53]。研究人员提出FGF21介导的β细胞的存活有2种机制：1）FGF21通过降低血清葡萄糖和三酰甘油水平而降低糖脂毒性，从而降低β细胞的凋亡率；2）FGF21可通过激活AKT信号通路降低β细胞的凋亡率[53]。

FGF21对能量代谢的调节也至关重要。Coskun等[54]发现，过表达FGF21的小鼠表现出肝脏酮生成和棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）分解增加，体温下降10 ℃，并且在长时间禁食期间对饥饿引起的麻痹敏感。在WAT中产生的FGF21可以在WAT和BAT中起到脂肪因子的作用，通过内分泌方式调节产热和脂联素，表达高水平的β-Klotho和FGFR1c。脂联素敲除小鼠的WAT、肝脏和骨骼肌表现为FGF21信号受损，表明脂联素是FGF21的下游效应物。FGF21还通过增强PGC-1α的活性刺激WAT中线粒体棕色脂肪解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP-1）的表达而参与WAT褐变。由于FGF21在WAT中是UCP1强有力的诱导剂，所以WAT褐变和BAT产热被认为是FGF21介导的减肥和改善葡萄糖稳态的基础[55]。WAT是FGF21调节能量代谢的靶组织。此外Sarruf等[56]对高脂诱导的肥胖大鼠侧脑室给予FGF21，发现FGF21还可能通过作用于脑室系统而间接增加能量消耗和胰岛素敏感性，表明中枢神经系统可能也是FGF21介导治疗糖尿病和肥胖的潜在重要靶组织。

FGF21在心脏功能方面也具有某些作用。 Planavila等[57]发现心肌细胞中的FGF21可减少活性氧的产生而发挥氧化作用，Fgf21基因敲除小鼠比野生型小鼠表现出更严重的心脏功能障碍、氧化应激和心脏脂质堆积，表明FGF21对心肌缺血、心肌肥厚和心力衰竭等具有保护作用。

此外，在非酒精性脂肪肝、肥胖、2型糖尿病和冠心病等疾病患者中均发现FGF21水平升高，而在神经性厌食症患者中发现血清FGF21水平降低。由于FGF21能够调节葡萄糖、脂质和能量平衡，因此其可作为治疗肥胖症、糖尿病和脂代谢异常的潜在治疗药物[58]。但由于FGF21半衰期短，生物利用度低，导致FGF21向临床的转化遇到了挑战。基于此，研究人员将FGF21与人免疫球蛋白G1（immunoglobin G1，IgG1）的Fc片段融合，得到Fc-FGF21分子，与野生型相比，该分子的半衰期延长[59]，生物利用度提高。此外，通过CovX-偶联技术合成的FGF21的新型长效类似物PF05231023，也具有改善药动学和靶特异性等优点[60]。

3.3 成纤维生长因子23在代谢调控中的作用

FGF23在2000年被鉴定为一种磷酸激素，由骨细胞和成骨细胞合成，可作用于多种组织和器官，如肾、肠和骨等，能够调控肾磷酸盐的重吸收，参与机体磷酸代谢[61]。已有实验证明1，25-二羟基维生素D可通过激活维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）迅速诱导FGF23表达，而FGF23低表达的小鼠中1，25-二羟基维生素D含量增加，因此FGF23是1，25-二羟基维生素D的有效抑制剂，同时1，25-二羟基维生素D是FGF23最显著的诱导因子[62]。孤儿核受体1（orphan nuclear receptor 1，NURR1） 也 参 与 了 FGF23的 转录调节。NURR1可介导甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH） 调 节 FGF23，PTH和 FGF23存 在 一个负反馈调节作用。PTH作用于骨细胞上的甲状旁腺激 素 受 体 1（parathyroid hormone receptor1，PTH1R）以诱导FGF23的表达，PTH信号转导激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），增加FGF23的表达和分泌。反过来，FGF23通过MAPK途径作用于甲状旁腺以抑制PTH的分泌[63]。

FGF23可与不同的FGFRs结合，包括FGFR1c、FGFR3c和FGFR4，并且辅因子α-Klotho可以增强其对靶器官肾脏和甲状旁腺中FGFR的亲和力[64-65]。FGF23可 通 过 抑 制CYP27B1（25-hydroxy vitamin D31α-hydroxylase） 和 刺 激 CYP24A1（vitamin D324-hydroxylase）的表达来控制血磷浓度，FGF23介导的CYP27B1下调导致血清1，25-二羟基维生素D水平降低，而1，25-二羟基维生素D的减少会抑制肾磷酸盐吸收从而有助于降低磷酸盐水平。由于1，25-二羟基维生素D诱导产生FGF23，然后通过CYP27B1下调抑制1，25-二羟基维生素D合成，因此FGF23间接地抑制1，25-二羟基维生素D介导的肠吸收并平衡肾脏对磷酸盐的再吸收；FGF23还可通过消除PTH对CYP27B1的激活来抑制1，25-二羟基生素D的生物活性，即FGF23可通过调控血液中的磷酸盐和1，25-二羟基维生素D水平而预防高磷血症和高维生素血症[65]。

血清中FGF23水平与心血管风险增加之间存在关联[66]。对大鼠心肌细胞和野生型小鼠的研究发现，FGF23通过钙调神经磷酸酶信号传导的α-Klotho非依赖性信号通路而诱导心肌病理性肥大。此外，有报道称慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者FGF23表达过高与左心室肥厚有关[67]。最初人们认为FGF23水平升高是促进肾脏磷酸盐排泄和抵消磷酸盐潴留的补偿机制，后来发现FGF23水平升高是CKD的早期适应性反应，而在CKD晚期和终末期，FGF23的升高可能是由于PTH水平升高所导致[68]，因此FGF23可作为CKD早期治疗干预的生物标志物。此外，有研究表明α-Klotho对血管钙化有良好的保护作用，但需要进一步研究来阐述FGF23和α-Klotho在血管钙化中的潜在作用。FGF23水平升高还与低磷血症和甲状旁腺功能亢进症有关[69]。

3.4 旁分泌型成纤维生长因子1在代谢调控中的作用

早期研究发现旁分泌的FGFs在胚胎发育、伤口愈合、神经发生和血管生成等方面发挥着重要的作用。而在2012和2014年，Nature杂志相继报道FGF1这一经典的旁分泌蛋白可以调控血糖并具有胰岛素增敏的效应，让人们重新认识和审视旁分泌FGFs的作用范围和功效，也使得旁分泌FGFs蛋白家族在代谢调控领域成为新的研究热点。

研究发现，高脂饲养的Fgf1基因敲除小鼠出现明显的高血糖和胰岛素抵抗，而补充给予重组FGF1后，这些小鼠血糖恢复至正常水平[70]。在其他2型糖尿病动物模型如ob/ob和db/db小鼠中，注射重组FGF1也可以使其血清中葡萄糖水平正常化，并且在FGF1治疗3周后观察到胰岛素敏感性增加，提示FGF1可能是一种胰岛素增敏剂[6]。该研究不仅丰富了人们对FGFs的认识，而且还为2型糖尿病的治疗提供了一种新靶点和新潜在药物分子。有报道，在ob/ob、db/db和DIO小鼠模型中，单次脑室内注射重组FGF1可诱导持续的降血糖作用，7 d后小鼠的血糖水平恢复正常，可维持正常血糖水平18周，并且未发现低血糖和体质量减轻的现象[6]。对ob/ob、db/db和DIO小鼠进一步研究表明单次脑室内注射FGF1增加了肝糖原和肌糖原的合成。FGF1通过中枢作用缓解糖尿病可能需要借助激活完整的胰岛素信号转导通路来实现[71]，脑部FGFRs可能是实现该目标的潜在药理学靶标，但具体的作用机制尚需进一步深入研究。

另外，与肥胖和2型糖尿病密切相关的非酒精性脂肪肝是目前最常见的慢性肝病，至今尚无批准用于该疾病治疗的药物，而PPAR-γ激动剂[如噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）]已被证实可以改善胰岛素抵抗，从而减少脂肪变性和脂肪性肝炎而改善肝功能，但是有体质量增加、体液潴留和骨质疏松症等不良反应，使其临床应用受到限制[72]。最近，研究发现FGF1能有效改善高糖和胆碱缺乏2种病因造成的不同程度的小鼠肝脏损伤和炎症，且在ob/ob小鼠中有效缓解了肝脏脂肪变性，表明FGF1对非酒精性脂肪肝同样具有很好的干预和改善效果[73]。因为FGF1位于PPAR-γ的下游，FGF1的靶向治疗可能消除了通过PPAR-γ直接激活介导的TZDs相关的一些副作用，而且这些模型中也未观察到纤维化或增殖等潜在的副作用。

有关旁分泌型FGFs能够发挥代谢调控功能的机制尚不清楚。Huang等[74]对FGF1-FGFR1蛋白晶体结构进行解析，提出了受体二聚化理论，即旁分泌型FGF1在不需要β-Klotho的情况下可激活FGFRs，且与FGFRs结合力比较强，表现出细胞增殖和代谢调控的双重作用；而内分泌型FGFs需要Klotho参与才能与受体结合，结合力较弱，这种弱激活只能激活代谢调控的信号通路，而想要激活与增殖有关的下游信号通路，则需要较强的结合力。为了验证该设想，Huang等[74]设计了与FGFRs结合力减弱的非促分裂FGF1突变体，发现该突变体具有非常好的降糖活性，并且不具有促进细胞增殖的能力，这为开发安全高效的FGFs旁分泌型糖脂代谢候选新药提供了新的研究策略。

4 展望

FGF家族成员近年来被发现在肥胖、糖尿病、心肌病、慢性肾病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病中具有潜在的治疗效果而备受关注。该家族许多成员和类似物已成为治疗代谢性疾病的候选药物，FGF21的多种改构体已相继进入临床试验阶段。但由于FGF家族有些成员发挥作用的机制尚未阐明，且治疗的有效性和安全性需进一步确认，所以需要对FGF家族成员的生物学功能和作用机制进行深入和广泛研究，以发现FGFs参与糖脂代谢调控的深层次机制，并为更安全和有效的代谢调控药物开发提供理论指导。