高IgE综合征临床表现及与特应性皮炎的鉴别诊断

薛如君，陈霄霄，杨娟，陈慧姮，梁景耀，张锡宝

高IgE综合征临床表现及与特应性皮炎的鉴别诊断

薛如君，陈霄霄，杨娟，陈慧姮，梁景耀，张锡宝

薛如君

高IgE综合征（hyper-immunoglobulin E syndrome，HIES）是临床少见的以免疫和结缔组织紊乱为特点的原发性遗传免疫缺陷病，临床表现主要为慢性湿疹样皮炎，伴血清IgE水平及嗜酸粒细胞计数的持续升高、严重反复的细菌或病毒感染、骨骼发育异常等表现，部分患者早期有并发恶性肿瘤的可能。HIES属于少见病，临床医师对本病的认识不足，而特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）和HIES的主要临床表现、实验室检查结果等有很多相似，HIES容易被漏诊或误诊为AD。该文通过归纳分析高IgE综合征的临床表现和实验室检查指标特征，比较与AD的异同，可提高临床医生对HIES的认识以及对这两种疾病的鉴别诊断能力。

高IgE综合征；皮炎，特应性；鉴别诊断

[J Pract Dermatol, 2016, 9(6):384-386]

高IgE综合征（hyper-immunoglobulin E syndrome，HIES）是罕见的以免疫和结缔组织紊乱为特点的原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency，PID）。HIES常伴严重细菌或病毒感染，包括反复发作的脓肿和肺炎、骨骼发育异常等免疫系统外表现，并有早期伴发恶性肿瘤的可能[1]，HIES和特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）均以顽固性湿疹样皮损为主要临床表现，常伴嗜酸粒细胞及血清IgE水平升高，同时患者发病年龄早，多为幼年。由于AD和HIES的主要临床表现、实验室检查结果等有很多相似点， HIES在临床上容易被漏诊或误诊为AD。

1 HIES

HIES又名乔布综合征（Job's syndrome），除了具有复杂的皮肤表现之外，免疫、骨骼系统同时可发生不同程度的组织病理改变，不同患者个体之间也具有较大的差异。

1.1 遗传学研究进展

根据遗传方式及临床表现的不同，分为常染色体显性遗传HIES（autosomal dominant hyper-immunoglobulin E syndrome，AD-HIES）及常染色体隐性遗传HIES（autosomal-recessive hyper-IgE syndrome，AR-HIES），90%的病例为AD-HIES。2007年Freeman等[1]确定信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）突变是AD-HIES的病因，主要的热点基因突变点如R382W/Q和V637M分别位于DNA结合域和Src同源区2（Src homology2，SH2）结构域，其中SH2结构域的突变影响STAT3的磷酸化，DNA结合域、SH2结构域和转录激活区的突变均抑制Th17细胞的分化，从而增加了人体对胞外菌和真菌的易感性[1,2]。而引起AR-HIES的疾病基因有胞质分裂蛋白8（ dedicator of cytokinesis 8，DOCK8）和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）、葡萄糖磷酸变位酶3（phosphoglucomutase 3，PCM3）[3]。DOCK8是AR-HIES的致病基因中最常见的，通过抑制干扰素（IFN）-α、浆细胞、树突状细胞发育，扰乱细胞因子、肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素等免疫应答因子的释放，引起T淋巴细胞功能缺陷、体液免疫功能异常及免疫监督功能受损，导致患者易患病毒感染及恶性肿瘤[4,5]。

1.2 临床表现

患者出生后不久开始出现慢性湿疹样皮损，主要分布在头皮、面部、耳后、躯干、四肢末端，严重程度与季节无关。HIES患者发病机制尚不清楚，研究发现AD-HIES和AR-HIES均有顽固湿疹样皮炎表现，患者对细菌和病毒易感性较高，常伴金黄色葡萄球菌感染所致的皮肤黏膜脓肿或软组织感染、肺炎、嗜酸粒细胞和血清IgE水平明显升高。而AD-HIES一般无过敏表现，可有特征性面容、关节伸展过度、乳牙脱落延迟、血小板增高、血管畸形等免疫系统外表现。有研究报道指出，STAT3缺陷所致的AD-HIES患者常伴有骨骼发育异常，如病理性骨折、骨密度下降，这可能是由于HIES患者肿瘤坏死因子（TNF）-α水平增高而免疫细胞分泌的白细胞介素（IL）-10活性降低，导致破骨细胞生成增加，加重骨质疏松[2]。但AR-HIES仅累及免疫系统，可表现严重的过敏性疾病，如哮喘、荨麻疹、食物和环境过敏原过敏，常伴有严重的病毒感染和中枢神经系统病变。80%的ADHIES患者出生不久即可出现慢性湿疹，而新生儿湿疹在DOCK8基因突变相关的AR-HIES患者并不常见（约24%）。据文献报道，约12%的AR-HIES患者并发皮肤恶性肿瘤[5,6]。

1.3 组织病理改变

表皮角化过度伴角化不全，棘细胞及细胞间水肿形成海绵水肿性皮炎，真皮全层及毛囊附属器周围有大量嗜酸粒细胞浸润，一般不累及血管。皮损除表现类似于特应性皮炎特征外，皮肤、黏膜、甲床微生物直接镜检及培养还可发现不同程度的真菌或细菌感染。

1.4 实验室检查及诊断标准

高IgE综合征患者血清IgE和外周血嗜酸粒细胞（eosinophils，EOS）显著增高，IgE水平和EOS数量变化与感染、皮损表现无相应的联系。2010年由Woellner等[6]基于2007年美国国立卫生研究院（national institutes of health，NIH）建立的HIES诊断评分系统（表1），建立了新的AD-HIES诊断依据：得分＞30，IgE≥1 000 IU/ml并反复发生肺炎及软组织感染、新生儿湿疹、病理性骨折、骨质疏松、特殊面容等临床表现，加上Th17细胞数量较少或缺如，或有明确的HIES家族史可初步诊断为HIES，上述表现加上STAT3基因显性负性杂合突变可明确诊断为HIES。另外，除了通过不同临床特点和基因监测鉴别AD-HIES及AR-HIES，两者在免疫学相关检测也有不同的特点，其中STAT3基因突变的AD-HIES常伴有Th17细胞的减少或缺失，CD4+、CD8+T淋巴细胞减少主要见于AR-HIES[7]（表2）。

表1 HIES临床诊断的NIH评分系统[6,7]

表2 AD-HIES 与 AR-HIES 临床表现及免疫学指标比较[6,7]

1.5 治疗及预后

AD-HIES预后相对较好，通常经过保守治疗后可存活至中老年，而AR-HIES死亡率较高。HIES患者的皮损可终生不消退，由于HIES常累及其他系统，可并发严重感染、恶性肿瘤、血管及神经系统病变，从而危及生命，因此HIES患者需定期随访，观察并控制HIES相关并发症。目前尚无完全治愈HIES的方法，主要的治疗手段是积极预防真菌、细菌感染及加强皮肤护理。干扰素（IFN）-α对改善严重的皮肤病毒感染可能有一定的帮助。对于高死亡率的ARHISE患者可尝试造血干细胞移植术（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）以改善免疫及造血系统的紊乱，但以上治疗手段还需依赖临床实践经验及系统研究以进一步评估疗效[8]。

2 高IgE综合征和特应性皮炎的鉴别诊断

高IgE综合征（HIES）和特应性皮炎（AD）多为早年发病，HIES患者多见于1岁以内开始发病，而AD可发生在各个年龄阶段，80%的AD患者初发年龄＜5岁。主要临床表现为慢性反复的湿疹样皮炎伴剧烈瘙痒，两种疾病的组织病理表现相似，多表现为特应性皮炎的改变，皮损有大量嗜酸粒细胞等炎性细胞浸润，皮肤组织病理活检对AD及HIES诊断意义不大。AD的儿童发病率＞15%，而HIES为罕见的免疫缺陷疾病，多为散发，发病率＜1/10万。HIES患者可有家族史，总体上较少有过敏性疾病史，其中伴有过敏性疾病的多为AR-HIES，AD-HIES基本不伴有过敏性疾病[9]。而AD常有过敏性疾病的家族史及个人既往史，如鼻炎、哮喘、荨麻疹等，过敏原检查提示患者常对牛奶、鸡蛋等食物过敏原过敏。

HIES患者特应性皮炎样湿疹多泛发于面部、躯干，常累及免疫、骨骼、牙齿等其他系统，可同时伴有特殊面容、病理性骨折、牙齿延缓脱落、血管畸形、中枢神经系统病变等，而反复感染病史是其最突出的特点，如反复呼吸道、皮肤黏膜、软组织等感染，患者对金黄色葡萄球菌、真菌和病毒尤为易感。AD患者慢性湿疹样皮炎多出现在面部、四肢、肘窝、腘窝等处，局部皮损可有金黄色葡萄球菌感染，易患单纯疱疹等病毒感染，可同时伴有特应性角结膜炎、毛周角化等并发症。与HIES不同的是，AD无特殊的皮肤深部脓肿、肺炎等感染病史，无骨骼、牙齿、血管、神经系统等病理改变[10]。HIES和AD血清IgE水平和嗜酸粒细胞有不同程度的升高，HIES的IgE显著升高，可达1 000 IU/ml或更高（正常值：20～200 IU/ml），然而AD的血清总IgE水平升高程度远不及HIES。IgE增高对过敏性疾病有诊断意义，血清IgE是HIES的诊断标准之一；另一方面血清IgE对评估AD的严重程度及治疗有重要的价值，但不是诊断AD所必需。AD-HIES患者的Th17细胞数量显著减少甚至缺如，而AD患者的Th17细胞数量无明显变化[11,12]。

目前，HIES临床诊断标准为NIH评分系统，而Hanifin&Rajka标准被公认为诊断AD的“金标准”。治疗上， HIES患者以加强皮肤护理、预防感染、控制并发症、对症治疗为主要原则。AD患者因病程长、易反复发作，目前提倡的治疗原则主要是日常皮肤护理、避免诱发或加重因素、减轻或缓解瘙痒症状。

3 小结

HIES和AD都具有特应性皮炎的皮肤表现，在临床诊疗过程中，两者容易混淆。临床医生可根据患者的临床表现、皮损分布特点、实验室检查、血清IgE水平和嗜酸粒细胞数量升高的程度、骨骼牙齿发育情况、家族史和个人过敏性疾病史、既往史等，进行鉴别诊断，减少HIES的漏诊和误诊的风险。

[1]Freeman AF, Holland SM. Clinical manifestations of hyper IgE syndromes [J]. Dis Markers, 2010, 29(3-4):123-130.

[2]Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. Atopic dermatitis, STAT3-an DOCK8-hyper-IgE syndromes differ in IgE-based sensitization pattern [J]. Allergy, 2014, 69(7):943-953.

[3]Sassi A, Lazaroski S, Wu G, et al. Hypomorphic homozygous mutations in phosphoglucomutase 3 (PGM3) impair immunity and increase serum IgE levels [J]. J Allergy Clini Immunol, 2014, 133(5):1410-1419.

[4]Kilic SS, Hacimustafaoglu M, Boisson-Dupuis S, et al. A patient with tyrosine kinase 2 deficiency without hyper-IgE syndrome [J]. J Pediatr, 2012, 160(6):1055-1057.

[5]Al-Herz W, Ragupathy R, Massaad MJ, et al. Clinical, immunologic and genetic profiles of DOCK8-deficient patients in Kuwait [J]. Clin Immunol, 2012, 143(3):266-272.

[6]Woellner C, Gertz EM, Schäffer AA, et al. Mutations in STAT3 and diagnostic guidelines for hyper-IgE syndrome [J]. J Allergy Clin Immunol, 2010, 125(2):424-432.

[7]Famand S, Sundin M. Hyper-IgE syndromes: recent advances in pathogenesis, diagnostics and clinical care [J]. Curr Opin Hematol, 2015, 22(1):12-22.

[8]Lawrence MG. Patterns of allergic sensitization in high IgE syndromes [J]. Curr Allergy Asthma Rep, 2015, 15(12):70.

[9]Mogensena TH. STAT3 and the hyper-IgE syndrome: clinical presentation, genetic origin, pathogenesis, novel findings and remaining uncertainties[J].JAKSTAT, 2013,2(2):e23435.

[10]Farmand S, Sundin M. Hyper-IgE syndromes recent advances in pathogenesis, diagnostics and clinical care [J]. Curr Opin Hematol, 2015, 22(1):12-22.

[11]Sharma S, Saikia B, Goel S, et al. TH17 Cells in STAT3 related hyper-IgE syndrome [J]. Indian Pediatr, 2016, 83(10):1104-1108.

[12]Zhang LY Tian W, Shu L. Clinical features, STAT3 gene mutations and Th17 cell analysis in nine children with hyper-IgE syndrome in mainland China [J]. Scand J Immunol, 2013, 78(3):258-265.

Clinical manifestation of hyper-immunoglobulin E syndrome (HIES) and the differential diagnosis of HIES and atopic dermatitis

XUE Ru-jun，CHEN Xiao-xiao，YANG Juan，et al
Institute of Dermatology, Guangzhou Medical University, Guangzhou 510095, China

Hyper-immunoglobulin E syndrome (HIES) is a rare primary immunodeficiency characterized by immune and connective tissue abnormalities. With the primary manifestations of eczematous dermatitis, elevated serum levels of IgE and eosinophilia, HIES and atopic dermatitis(AD) which were commonly seen in children, have many similarities of skin symptoms. HIES patients also suffer from problems more than those of the immune system such as significant recurrent bacteria or virus infections, skeletal dysplasia, and the malignancies are also likely to be found in some of the patients. Due to the numerous resemblances on clinical manifestations and lab experimental results between HIES and AD, and the fact that HIES is an uncommon disease with low morbidity, as well as clinicians lack sufficient understanding on this disease, clinicians are likely to omit or mistaken it for AD in clinical practice. This article aims to help the clinicians deepen the understanding of the disease, through the comprehensive comparison and analysis of the characteristics of the manifestations of HIES and its similarities and differences with the AD, so as to minimize the risks of omission or misdiagnose.

Hyper-immunoglobulin E syndrome；Dermatitis，atopic；Differential diagnosis

R758.59；R758.29

A

1674-1293(2016)06-0384-03

2016-09-07

2016-10-26）

（本文编辑 敖俊红）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160610

510095广州，广州医科大学皮肤病研究所（薛如君，陈霄霄，张锡宝），广州市皮肤病防治所（薛如君，陈霄霄，杨娟，陈慧姮，梁景耀）

薛如君，研究生，研究方向：遗传及先天性皮肤病，红斑类皮肤病，E-mail: 576495142@qq.com

，张锡宝，E-mail: zxibao@126.com