他克莫司软膏在皮肤科的应用

于 晏，邓巧凤，刘业强

他克莫司软膏主要作用机制是通过钙调磷酸酶脱磷酸，干扰细胞因子的表达，进而下调T 淋巴细胞的激活。近来研究发现他克莫司软膏除能有效治疗特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）、银屑病以外，其适应证不断扩展。本文根据皮肤病的免疫发病机制，对他克莫司软膏在皮肤科临床的应用，以及应用的进展进行综述。

1 他克莫司的作用机制

1984 年在日本链霉菌属肉汤培养基发酵萃取得到他克莫司，它是一个由筑波链霉素、大环内酯、免疫调节剂组合的新名词。他克莫司属于疏水基的大环内酯，它的免疫作用是环孢素的10 ～100 倍。T淋巴细胞是他克莫司的靶目标，通过抑制早期T 淋巴细胞基因的表达来抑制T 淋巴细胞的激活。他克莫司结合细胞内免疫嗜素FK 结合蛋白（FK-binding protein，FK-BP），形成复合物抑制钙调磷酸酶。抑制钙调磷酸酶脱磷酸，阻止活化的T 细胞核因子（nuclear factor of activated T，NF-Atc）胞质亚基易位到细胞核,并阻止形成转录T 细胞核因子（NF-AT）复合物。NF-AT 调节的炎性细胞因子转录被他克莫司广泛的抑制。因此，他克莫司干扰了早期T 细胞激活，而T 细胞的激活又涉及免疫反应的所有细胞和调节因子，这样就提供了一个有效的免疫抑制治疗[1]。同时他克莫司还可以抑制皮肤肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞释放炎性递质[2]。

2 他克莫司软膏在皮肤科的临床应用

2.1 T细胞反应和调节障碍的炎症性疾病

T 细胞是淋巴细胞中功能最复杂的一类细胞，在皮肤科自身免疫性及炎症性疾病中发挥重要作用。如AD 是由IgE 抗体介导的速发变态反应和特应性T 细胞介导的变态反应。T 细胞亚群表达失衡与慢性光化性皮炎有关。掌部出汗不良性湿疹是一种慢性复发性湿疹样超敏反应。变应性接触性皮炎为典型的Ⅳ型超敏反应。T 淋巴细胞真皮浸润为银屑病的重要组织病理特征。糜烂性口腔扁平苔藓与T 细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)和基质金属蛋白酶累及皮肤和黏膜有关。

已有文献报道他克莫司在这类炎症性疾病中的应用[4]。其中多认为治疗AD 的机制是干扰了表皮细胞因子网络以及Th1 和Th2 细胞因子失衡共同刺激B7-1 和B7-2 分子的表达,以及IgE 介导的组胺释放[3]。治疗过敏性接触性皮炎可能是通过抑制激活T 细胞的细胞转录因子活化，减少特异细胞因子的产生[5]。

2.2 中性粒细胞和嗜酸粒细胞炎性皮肤病

中性粒细胞可引起感染部位的炎症反应,并参与寄生虫感染引发的变态反应；嗜酸粒细胞内含有活性颗粒，发生过敏时被活化脱颗粒，参与炎症及免疫过程。如坏疽性脓皮病 (gangrenous pyoderma,PG)可能与中性粒细胞介导的Shwartzman 反应有关。嗜酸性脓疱性毛囊炎早期见毛根外鞘有嗜酸粒细胞、中性粒细胞和单核细胞浸润。面部肉芽肿又名面部嗜酸性肉芽肿，早期可有中性粒细胞碎裂性血管炎，嗜酸粒细胞浸润具有特征性。疥疮结节组织病理示真皮结节性炎性细胞（嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞）浸润，表现为“假性淋巴瘤样模式”。

上述这些疾病的治疗均较困难，但陆续有文献报道采用他克莫司治疗有效[4]。并认为其治疗PG 机制是抑制中性粒细胞和淋巴细胞的聚集和激活，继而发生局部免疫下调，阻止溃疡的进一步发生，使其愈合。而治疗嗜酸性脓疱性毛囊炎可能与他克莫司抑制Th2型细胞因子的活性和抑制肥大细胞的作用有关。刘业强等[6]根据其治疗炎症性疾病的经验及该病发病机制和组织病理学表现进行临床试验证明,他克莫司是治疗疥疮结节安全有效的方法之一。

3 体液免疫异常的炎症性皮肤病

环状肉芽肿组织病理机制是细胞介导的免疫反应，免疫复合物血管炎。硬皮病存在体液免疫和细胞免疫异常，在患者血清中检测到特异性抗 Scl-70 自身抗体。他克莫司已被局部用于这些体液免疫异常性疾病的治疗[7]。

红斑狼疮(LE)是T 细胞介导的自身免疫应答损伤，在真-表皮交界处可见不同类型的免疫球蛋白(Ig)与补体的沉积。白癜风是某些致病因子导致机体免疫功能紊乱，产生抗黑素细胞抗体，损伤黑素细胞。外阴硬化性苔藓(VLS)中有靶抗原的自身抗体产生，大量抗原提呈细胞识别提呈抗原给T 细胞，发生免疫反应。

Kuhn 等[8]认为他克莫司通过抑制白介素(IL)-5和干扰素(INF)-γ 等Th 细胞因子治疗LE。通过抑制T 细胞的活化, 阻止炎症性细胞因子的产生和释放,达到治疗白癜风的目的。有作者认为他克莫司治疗VLS 的机制也是抑制了T 细胞和其他炎性细胞。

4 累及皮脂腺的皮肤病

4.1 激素诱导的酒渣鼻

酒渣鼻病因不清，对其进行相关的免疫治疗已获良效。他克莫司软膏治疗激素诱导性酒渣鼻相关报道亦不少见。他克莫司软膏直接对血管的作用尚不清楚，但因能改善红斑损害，故认为可能在酒渣鼻的发病机制中T 细胞功能障碍和肥大细胞脱颗粒起一定作用， 但其治疗效果尚有争议[9]，因此疗效值得进一步评价。

4.2 脂溢性皮炎

脂溢性皮炎病因不清，多与亲脂的酵母型马拉色菌有关。有作者用0.1%他克莫司软膏治疗18 例脂溢性皮炎患者，结果11 例症状完全消退。作者认为免疫系统在脂溢性皮炎发病中起主要作用，而他克莫司软膏治疗AD 取得良好效果，故用于该病。临床试验结果显示其可成功治疗该病。

5 其他

近来，他克莫司在临床上还用于治疗以下皮肤病：干燥综合征，是一种以眼干、口干为特征的自身免疫性疾病，由于一些细胞因子和金属蛋白酶破坏腺体，使残余的腺体丧失功能。Katayama 等[10]报道1 例环状红斑并发干燥综合征患者局部外用0.1%他克莫司软膏治疗，7 d 后环状红斑显著改善，35 d 后红斑消退。

白塞病是自发性累及多系统的慢性复发性疾病。Ahn 等[11]认为采用他克莫司治疗白塞病疗效稳定，是一种可选择的治疗白塞病的新方案。

线状苔藓是一种T 细胞调节角质形成细胞克隆的自身免疫性炎症性皮肤病，患者除有重度瘙痒，一般不需治疗。Ju-Hyun 等[12]对2 例线状苔藓患者采用0.03%他克莫司软膏每日2 次用于患处，2 周后皮损改善，1 个月后完全治愈，未涂药物的患处皮损继续向远端扩展。

青少年跖部皮病见于学龄儿童，表现为足前端皮炎。Shipley 等报道1 例患者使用0.1%他克莫司软膏每日2 次治疗，同时规律外用润肤露，4 周内改善，随访2 个月足跖皮损基本消退。

指甲发育不良是一种先天营养障碍性疾病，表现为单个或者多个指甲出现凹槽裂缝。1 例患者双拇指甲局部试用0.1%他克莫司软膏，夜间未封包，4 个月后指甲显著改善，甲面沟槽基本消失，表面光滑，随访6 个月无复发[13]。

纹身反应是对染料等的一种过敏反应，Campbell报道1 例多处纹身者，纹身部位去毛后出现重度瘙痒、刺激和红斑肥厚。给予0.1%他克莫司软膏每日2 次外用，3 个月后瘙痒显著改善，红斑肥厚处变平。

苔藓样黏液水肿是一种慢性增生性丘疹性黏蛋白沉积症。Rongioletti 等[14]使用0.1%他克莫司软膏成功治疗2 例该病患者。作者认为有效治疗该病的机制是抑制了皮肤胶原合成中生长因子β 和TNF的转录。

慢跑者乳头好发于双侧，伴有红斑、水肿、渗出、结痂和苔藓样变。Tomi 等[15]报道3 例年轻慢跑者乳头患者试用0.1%他克莫司软膏，每日2 次， 10 d 后皮损显著改善，随访2 周无复发。

线状鱼鳞病是一种少见的先天性常染色体隐性遗传性疾病，病因不明但与免疫机制有关。Suga 等[16]报道局部用0.1%他克莫司软膏治疗该病，1 个月后躯干皮损消失，2 个月后腿部皮损消失，随访6 个月无复发。他克莫司通过抑制T 细胞来抑制炎症细胞因子生成，有效治疗该病。

头部糜烂脓疱性皮肤病是一种与医源性或者皮肤光敏性创伤有关的特发性脓疱疹。Van Exel 等[17]报道2 例患者，局部用0.1%他克莫司软膏，2 个月皮损完全治愈。停药5 个月后复发，继续给予糖皮质激素和他克莫司间断治疗，随访7 个月无复发。

瘢痕性类天疱疮与Th2 细胞分泌IL-5 和IL-3 等炎性因子有关，促使粒细胞募集，损害组织致湿疹化。Assmann 等[18]报道1 例外阴糜烂、瘢痕8 年患者，外用0.1%他克莫司软膏联合泼尼松口服治疗，糖皮质激素逐渐减量至停药,单用他克莫司软膏维持治疗，3 个月后基本治愈。

浆细胞性唇炎是自发性黏膜疾病，治疗困难。1例患者皮损组织病理检查示真皮内浆细胞带状浸润，采用0.03%他克莫司软膏成功治愈[19]。

脱发性毛囊炎目前还没有确切的治疗指南，4 例患者试用他克莫司软膏，炎症和疾病进展显著改善，但秃发无明显改变。长期用药效果和安全性有待继续观察[20]。还有报道他克莫司软膏试用于治疗毛发角化症，其疗效与对照脂质软膏相当[21]。

他克莫司是一类类似于环孢素的有效免疫调节剂，已经被广泛用于皮肤病的治疗，是一个值得关注的药物。但对于临床各种疾病治疗的作用机制尚待进一步研究，以拓展更广泛的临床应用前景。

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