奥马珠单抗用于治疗难治性慢性特发性荨麻疹

齐 婧，朱 威，连 石

荨麻疹是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加而出现的一种局限性水肿反应，是一组异质性疾病，病因复杂，大部分患者不能找到病因。常见的病因包括药物、食物、食物添加剂、吸入物、感染、蚊虫叮咬、物理因素、精神因素、内分泌改变、内科疾病和遗传因素等。这些刺激因素通过多种途径使肥大细胞释放组胺、白三烯、前列腺素等物质，从而造成平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加，引起真皮浅层水肿，导致荨麻疹。引起肥大细胞活化的机制可分为免疫性和非免疫性。免疫性机制包括：IgE介导、IgG介导、免疫复合物介导和T细胞介导。非免疫机制是指某些物理因子（如冷、热、紫外线）或某些分子的毒性作用 （包括某些生物异源物质或者有关自然免疫的膜受体）[1]。而慢性荨麻疹（指风团伴瘙痒几乎每天发生，症状持续6周以上）的患者中一部分由上述原因引起，1/3患者血清中存在抗IgE自身抗体或抗IgE受体的自身抗体[2]，另一部分不能找到明确病因，后两者大多数对常规治疗反应不佳，称难治性慢性特发性荨麻疹。

荨麻疹的治疗目的主要是完全缓解症状，包括去除潜在诱因和对症治疗。2009年欧洲指南推荐非镇静H1受体阻滞剂作为一线用药，对于难治性慢性特发性荨麻疹可增加药量至4倍。糖皮质激素、环孢素、奥马珠单抗（omalizumab）等也应用于难治性慢性特发性荨麻疹的治疗。指南指出奥马珠单抗对慢性特发性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、日光性荨麻疹的部分患者有显著疗效, 但还需要大量双盲安慰剂对照研究来证实[3]。

上世纪70年代开始杂交瘤技术出现，制造出第1代单抗——鼠源性单抗，随后鼠/人嵌合及人源化单抗于20世纪90年代问世，奥马珠单抗即重组抗IgE 人源化单克隆抗体即其中之一。奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的疗效得到了肯定，并且安全性较高[4,5]。2002 年 6 月，奥马珠单抗在澳大利亚首次获批用于治疗成人和青少年中度的过敏性哮喘，目前已在包括美国和欧盟在内的全球 30 多个国家使用。然而在中国，奥马珠单抗的应用还比较少，临床效果有待研究。本文就奥马珠单抗治疗难治性慢性特发性荨麻疹综述如下。

1 奥马珠单抗的作用机制

现今已很明确Ⅰ型变态反应是荨麻疹发病过程中重要的机制，即过敏原进入机体后或机体对自体物质过敏，诱导B细胞产生IgE抗体。IgE与靶细胞有高度的亲和力，牢固地吸附在肥大细胞、嗜碱粒细胞、B淋巴细胞等表面。当相同的抗原再次进入致敏的机体，与IgE抗体结合后，引发细胞膜的一系列生物化学反应，启动两个平行发生的过程：脱颗粒与合成新的递质①肥大细胞与嗜碱粒细胞产生脱颗粒变化，释放组胺、趋化因子等；②细胞膜磷脂降解，释放出花生四烯酸）。各种递质随着血流散布至全身，作用于皮肤引起皮肤黏膜过敏[1]。奥马珠单抗是由单克隆细胞合成的且仅针对人体IgE分子的Ig抗体，其能与 IgE 分子 Fc 片段的 Cε3 结合，该区域也是 IgE分子与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的 IgE 受体（FcεRI）的结合位点。奥马珠单抗封闭IgE，从而大大降低了外周血中游离IgE受体的浓度，被封闭的IgE不会再与肥大细胞和嗜碱粒细胞结合，组胺、白三烯、前列腺素等物质释放减少，从而降低荨麻疹的发生。但奥马珠单抗不会与已经与肥大细胞和嗜碱粒细胞结合的IgE 受体相结合[4-6]。于此同时，由于游离IgE数量的下降，肥大细胞表面的IgE受体数量也会减少，进一步降低IgE或（和）IgE受体抗体而引起的一系列免疫反应[7]。

奥马珠单抗也可以作用于与IgE结合的B淋巴细胞（mIgE+B细胞），起到降低过敏反应的作用。奥马珠单抗能够降低mIgE+B细胞的数量，这种细胞是由含有膜相关外显子表达的完整膜表面蛋白的IgE与B淋巴细胞结合所形成的。应用奥马珠单抗联合白细胞介素(IL)-40、抗CD40治疗的患者与单用IL-40、抗CD40治疗的患者相比，mIgE+B细胞数量降低了17%，与用安慰剂治疗的患者相比降低效果更加显著。其主要通过以下5种方式减少B淋巴细胞分泌的IL-6、IL-4Rα 和Cε mRNA在B淋巴细胞中的水平，从而达到炎症控制的作用：①IL-40、抗CD40抑制细胞增生，②诱导无反应性，③诱导细胞凋亡，④预防已存在的B淋巴细胞产生IgE，⑤奥马珠单抗诱导IgE的脱落或内化[8]。

奥马珠单抗还可以降低外周血中CD4+T淋巴细胞的数量，其与过敏反应控制是否有直接关系还不确定，但外周血中CD4+T淋巴细胞的数量可作为判断奥马珠单抗有效性的指标[9]。

2 奥马珠单抗的临床应用及治疗效果

奥马珠单抗主要在呼吸道过敏反应的疾病中应用较为广泛，并且有一定疗效。在荨麻疹方面主要用于治疗难治性慢性特发性荨麻疹。多篇文献中报道，荨麻疹患者经长期足量H1受体阻滞剂、激素类药物、环孢素等药物治疗后效果不佳，在应用奥马珠单抗每次100～300 mg，每2～4周1次后，荨麻疹症状和体征均得到不同程度的缓解。

各项研究对于奥马珠单抗的有效率阐述各不相同[6-12,14-17]。一位自1997年开始患有特发性荨麻疹、压力性荨麻疹和皮肤划痕症的患者，经药物、免疫抑制、饮食治疗效果均不佳，H1受体阻滞剂达到5倍用量仍无效。2007年应用环孢素，2个月后病情反弹。2008年应用奥马珠单抗每月150 mg治疗，24 h内即见效，持续应用2年病情无反复。在该例患者怀孕的第4个月时，荨麻疹复发，争得患者同意再次应用奥马珠单抗，症状缓解且未发现不良反应[10]。另一项研究表明奥马珠单抗对89%的患者有效，其中47%的患者得到完全缓解[11]。奥马珠单抗起效也较迅速，在对应用该药治疗4周的慢性荨麻疹患者中，其中有明确诱因的患者缓解率为83%，自发患者缓解率为70%。在慢性特发性荨麻疹患者中57%的患者在1周之内完全缓解，并且均是在第1天用药即有所缓解[12]。在一项关于奥马珠单抗治疗产生抗自身甲状腺过氧化物酶（TPO）IgE抗体的慢性荨麻疹患者的研究中显示，实验组的荨麻疹评分降低17.8分，安慰剂组仅降低7.9分，皮损保护率实验组为70.4%，安慰剂组仅为4.5%，表明奥马珠单抗对于抗TPO IgE的荨麻疹患者是有效的，且未见明显不良反应[13]。奥马珠单抗对于对广泛药物食物等过敏的慢性荨麻疹患者效果也很值得肯定[14]。但也有患者应用奥马珠单抗无任何反应，症状既没缓解也无不良反应产生，作者分析可能与患者过高的IgE水平有关[15]。

奥玛珠单抗的疗效与患者的免疫状态、年龄、性别、外周血中IgE水平和用量无关，其具体相关性尚不明确[16]。症状缓解者较症状无缓解者有更广泛个人或家族过敏性疾病史[17]。由于伦理限制及缺乏长期观察研究，关于患者停用奥马珠单抗后的复发情况的文献较少。有文献报道30例应用奥马珠单抗治疗慢性荨麻疹的患者中，最早2个月复发，在随访的3个月中共有4例复发，其中75 mg/d治疗量1例，300 mg/d 3 例[18]。

3 奥马珠单抗的不良反应

奥马珠单抗作为一种新药其不良反应尚有待观察，但现有资料表明，奥马珠单抗应用还是比较安全的，孕妇经慎重应用奥马珠单抗后症状体征恢复良好，目前并未对胎儿造成明显影响[10]。头晕和上呼吸道感染是奥马珠单抗治疗中最常见的不良反应[17]，作为异种异体蛋白，奥马珠单抗偶会引起过敏反应，过敏反应发生率约0.1%，多出现于皮下给药2 h内。奥马珠单抗也可引起或加重荨麻疹、诱发药疹或加重哮喘[13]。偶尔可出现风疹样皮损，常见于皮下注射部位反应。有统计研究显示，奥马珠单抗有增加动脉血栓形成的风险[19]。给药剂量对于不良反应发生率的影响不大。虽然严重不良反应发生率在300 mg组较高（300 mg组为6%，75 mg和150 mg为1%、对照组为3%），但其中严重不良反应发生率低[20]。

虽然应用奥马珠单抗治疗的不良反应较少，但联合用药的情况报道较少，有文献报道表明奥马珠单抗和毒液免疫疗法（venom immunotherapy，VIT)联合治疗蜂毒过敏患者时，患者产生了睡眠障碍、眩晕、运动不耐受、弥漫性肌痛、无积液关节疼痛和严重的疲劳感，这些不良反应并未在单用奥马珠单抗或VIT的治疗中发生，且停用奥马珠单抗后患者症状得到缓解[21]。

奥马珠单抗虽为治疗抗过敏的药物，但本身即为异种蛋白，不除外产生抗奥马珠单抗抗体的可能而影响其效价，但尚未发现该类患者，仍需进一步观察和研究。

4 总结

慢性荨麻疹病因复杂，包括各种外界接触物、感染（幽门螺杆菌感染[22]）、自身免疫等，部分患者治疗困难，对常规治疗反应不佳。奥马珠单抗由于其明确的抗IgE作用，对于难治性慢性特发性荨麻疹的疗效是值得肯定的，是未来荨麻疹患者的选择之一。其适应证、用法、用量以及配伍禁忌等仍需严格的对照研究。奥马珠单抗有一定不良反应，大部分患者都可以耐受，并且可通过联合用药减少不良反应的发生。但这些均是近期的相关不良反应统计，缺少长远的统计观察，其对患者健康的潜在危害也许有很多尚未暴露。而且奥马珠单抗价格昂贵，不易被患者接受。从目前资料看奥马珠单抗给荨麻疹患者带来了新的治疗理念，可控制疾病并预防荨麻疹的复发，较大程度提高患者的生活质量，可考虑运用于治疗慢性难治性荨麻疹。

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