R-GemOx方案和R-GDP方案二线治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床比较观察

赵蓉爽，张明智

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)属于非霍奇金淋巴瘤，是其最常见的亚型。利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱以及泼尼松(R-CHOP)方案是DLBCL的一线治疗方案，目前有一半以上的患者可以通过R-CHOP方案治愈[1]。但仍有一部分患者对一线治疗方案无效或治疗后复发[2]，结局往往较差[3-4]。目前为止，自体造血干细胞移植被认为是复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma，R/R-DLBCL)[5]。然而，对于年龄较大或体质较差的患者，无法采用自体造血干细胞移植方案治疗。因此，对于不适用于自体造血干细胞移植治疗的R/R-DLBCL患者，需要疗效更好、毒性更低的二线化疗方案。国内关于R/R-DLBCL二线治疗方案R-GemOx方案和R-GDP方案的报道较少。本研究回顾性分析郑州大学第一附属医院肿瘤科93例R/R-DLBCL患者的资料，通过治疗方案将其分为R-GemOx组和R-GDP组，旨在对比两者的疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2010年5月至2019年3月就诊于郑州大学第一附属医院肿瘤科并确诊为R/R-DLBCL患者共93例，男62例，女31例，年龄32～74岁，中位年龄52岁。根据治疗方案的不同进行分组，其中R-GemOx组患者47例、R-GDP组患者46例。收集患者的临床病理资料，包括性别、年龄、Ann Arbor分期、国际预后指数(international prognostic index,IPI)评分、有无B症状(发热、盗汗、体质量减轻)，是否骨髓浸润、有无结外病变、美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group score,ECOG)评分、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β2微球蛋白、乙肝病毒DNA测定等。

1.2 治疗方案R-GemOx方案：利妥昔单抗375 mg/m2，静脉滴注，d0；吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，d1，8；奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，d1；每个周期21 d。R-GDP方案：利妥昔单抗375 mg/m2，静脉滴注，d0；吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，d1，8；顺铂75 mg/m2，静脉滴注，分3～4 d；地塞米松20mg静脉滴注，d1～5；每个周期21 d。

1.3 疗效评价疗效评价以影像学检查及骨髓穿刺活检结果为依据。近期疗效按照2014年国际淋巴瘤疗效评价标准[6]，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressed disease，PD)。以CR+PR计算总有效率，以CR+PR+SD计算临床获益率。

1.4 不良反应对化疗相关不良反应的评价及分级按照美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准5.0版，分为Ⅰ～Ⅳ级[7]。对于血液学毒性，当患者出现白细胞减少时，可给予重组人粒细胞集落刺激因子；当患者出现血小板减少时，可以给予重组人血小板生成素，必要时可给予血小板成分输注[8]；当患者出现严重贫血(血红蛋白<80 g/L)，必要时可给予悬浮红细胞成分输注。对于胃肠道反应，当患者出现恶心、呕吐时，可给予止吐药物应用。

1.5 统计学处理采用SPSS22.0进行分析，计数资料用百分数表示，比较用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组患者临床病理特征比较2组患者的性别、年龄、起源、Ann Arbor分期、ECOG评分、IPI评分、LDH、B症状、β2-微球蛋白等临床病理特征比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组患者临床病理特征比较 n(%)

2.2 2组近期疗效比较R-GemOx组47例患者中，CR患者11例，PR患者17例，SD患者7例，PD患者12例，总有效率为59.57%，临床获益率为74.47%。R-GDP组46例患者，CR患者9例，PR患者15例，SD患12例，PD患者10例，总有效率为52.17%，临床获益率为78.26%。2组总有效率、临床获益率比较差异均无统计学意义(χ2=0.517，P=0.472；χ2=0.185，P=0.667)。见表2。

表2 2组近期疗效比较

2.3 2组不良反应比较93例患者均可评价不良事件，无化疗相关性死亡发生。2组患者的主要不良反应均为血液学毒性，包括白细胞减少、贫血和血小板减少。R-GemOx组消化道反应发生率为51.06%，明显低于R-GDP组的71.74%，差异有统计学意义(χ2=4.189，P=0.041)。见表3。

表3 2组患者不良反应比较 n(%)

3 讨论

DLBCL是侵袭性淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的25%～30%，每年的发病率约1/20 000[9]。根据1980年进行的试验结果，环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)的联合化疗成为DLBCL的标准治疗方案[10]。CHOP方案治疗侵袭性淋巴瘤的完全缓解率为45%～55%，治愈了大约30%～40%的患者[9]。R-CHOP方案治疗是DLBCL治疗的一大进步。因为与单独CHOP方案相比，此方案提高了有效率和生存率，且无明显毒性。虽然R-CHOP方案治愈了50%～60%的DLBCL患者，但仍有一部分患者要么对R-CHOP方案无效，要么在获得CR后复发[11]。对于复发难治性患者，自体造血干细胞移植可以治愈其中一部分，前提是必须通过挽救性化疗达到CR或至少PR[12]。因此需要更加有效的化疗方案提高R/R-DLBCL患者的治愈率。目前，常用的二线化疗方案包括R-ICE、R-DHAP、R-GemOx、R-GDP方案等[13]。但国内关于R-GemOx方案和R-GDP方案疗效对比的报道较少，因此本文回顾性分析了2种方案的疗效及不良反应。

吉西他滨在复发或难治性侵袭性淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤中已被证实具有单药疗效。有报道[14]称单药吉西他滨治疗复发或难治性侵袭性淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤)的有效率在20%～25%之间。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗在淋巴瘤中也显示出单药活性，并且可以在一线和二线环境中增强标准化疗方案的疗效[15-16]。奥沙利铂和顺铂具有相似的功效[17]，且具有更安全的肾脏毒性和更低的抗药性[18]。由于R-GemOx方案几种药物具有协同作用，且不良反应不重叠，因此，联合方案更安全有效。此前，已有研究使用吉西他滨联合奥沙利铂方案作为二线治疗方案用于老年套细胞淋巴瘤患者，得到了满意的近期疗效[19]。有报道称使用R-GemOx方案治疗R/R-DLBCL患者的总有效率高达83.00%，且具有可耐受的不良反应。在本研究中，该方案的总有效率为59.57%，临床获益率达到74.47%，总有效率略低于国外，可能与晚期患者数量较多或先前经过多个周期化疗有关。这项研究的结果支持利妥昔单抗和吉西他滨、奥沙利铂几种药物联用具有协同作用，该观察结果与先前关于淋巴瘤和其他恶性肿瘤的研究结果一致。

Crump等[20]使用GDP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的总有效率为49.00%，且具有可耐受的不良反应。而Zlotnick等[21]应用GDP方案治疗R/R-DLBCL患者的研究结果显示：总有效率为37.00%，有51.00%的患者发生Ⅲ、Ⅳ度血液毒性。本研究中，使用R-GDP方案的总有效率为52.17%，临床获益率达到78.26%，白细胞减少的发生率为91.30%，血小板减少的发生率为52.17%，感染的发生率为32.61%。本研究中的总有效率为52.17%，较上述报道的总有效率高，提示联合利妥昔单抗治疗后可明显提高患者的总有效率，且不良反应没有明显改变。Ng等[22]在2004年ASCO会议报告了利妥昔单抗联合吉西他滨、甲强龙和顺铂作为复发性非霍奇金淋巴瘤的解救治疗，中位随访时间10.6个月，中位总生存时间25.8个月，结果7例患者达到CR，21例患者达到PR，7例患者达到SD，2例患者达到PD，总有效率为76.00%。

在本研究中，R-GemOx组47例患者总有效率为59.57%，临床获益率达到74.47%；R-GDP组46例患者总有效率为52.17%，临床获益率达到78.26%，2组结果相近。2组不良反应均主要为血液毒性，其中R-GemOx组的消化道反应明显少于R-GDP组。

综上所述，R-GemOx方案和R-GDP方案均是治疗复发或难治性DLBCL安全、有效的二线化疗方案。从不良反应来看，R-GemOx组消化道反应明显少于R-GDP组。对于年龄较大、体质较差的R/R-DLBCL患者可推荐使用R-GemOx方案。