放化疗联合程序性死亡受体1抗体治疗中晚期NK/T细胞淋巴瘤的疗效分析

陈林会，李冰妍，梁天嵩，郑颖娟，杨道科

(郑州大学第一附属医院放疗科，河南 郑州 450052)

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中少见的一种类型。中国的流行病学数据显示结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤在非霍奇金淋巴瘤中所占比例约为6.4%，占T细胞非霍奇金淋巴瘤的24.91%,明显高于欧美国家[1]。其主要发生在结外，常沿面中线部位破坏。其最常见的原发部位在鼻腔，鼻咽、口咽、扁桃体及韦氏淋巴环等器官也较常见，有时可侵及皮肤、胃肠道、肺、睾丸等结外器官[2],虽然其原发部位不同，但在临床病理免疫特征上是相似的。该病变侵袭性强,且对常规化疗方案的应答率低，因此Ⅲ、Ⅳ期患者生存较差,5年总生存率仅为30%[3]。临床正在探索不同治疗方案，如放疗、化疗、自体造血干细胞移植、异基因造血干细胞移植及其他新药物等的疗效，但目前还没有关于中晚期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤治疗的最佳方案。NK/T细胞淋巴瘤细胞高表达的程序性死亡配体1(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)分子与淋巴细胞表面的程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)分子结合后，可促进肿瘤细胞免疫逃逸。因此，阻断PD-1/PD-L1信号通路来治疗NK/T细胞淋巴瘤成为可行之策。本研究目的是观察放化疗联合PD-1抗体治疗中晚期NK/T细胞淋巴瘤的疗效及预后。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2017年1月至2019年12月郑州大学第一附属医院收治的Ⅲ、Ⅳ期NK/T细胞淋巴瘤患者53例。纳入标准：1)经病理及临床确诊为Ⅲ、Ⅳ期；2)无主要器官(如心脏、肺、肝脏、肾脏等)功能障碍；3)无放、化疗禁忌。排除标准：1)无法耐受相关放化疗；2)严重的心脏、肺、肝脏、肾脏等重要脏器功能障碍或器质性病变。所有患者放化疗前均已签署治疗知情同意书。所有患者随访以电话或返院复查的方式进行。随访的截止日期为2020年6月30日。

收集病例共53例，其中男39例，女14例；年龄18～71岁，其中>60岁7例，≤60岁46例；有B症状(发热、盗汗或6个月内体质量减轻>10%)17例；Ann Arbor分期:Ⅲ期16例，Ⅳ期37例。2组患者在临床基础资料方面(性别、年龄、原发部位、B症状、Ann Arbor分期、国际预后指数评分、EBER、Ki-67等)的比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组临床资料比较

1.2 治疗方法全组53例NK/T细胞淋巴瘤患者确诊为Ⅲ、Ⅳ期淋巴瘤。对照组给予放疗或化疗：放疗给予适形调强放疗，放疗剂量为50 Gy/25次，2 Gy/次,5次/周。化疗给予GDDP方案4～6个周期:吉西他滨800 mg/m2，d1,8+ 顺铂20 mg/m2，d1～4+地塞米松15 mg/m2,d1～5+ 肌注培门冬酶2 500 IU/m2，d1，21 d为1个周期。观察组同时给予PD-1抗体：SHR-1210(江苏恒瑞医药股份有限公司)200 mg/次，d1，14 d为1个周期联合治疗。

1.3 疗效评价按照WHO实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1，近期疗效分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stabledisease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)，以CR+PR计算总体应答率(overall response rate,ORR)，总生存期(overall survival,OS)、中位OS等按照定义计算。

1.4 不良反应参照WHO药物不良反应评价标准，评价治疗期间各不良反应的发生情况。

1.5 统计学处理采用SPSS 21.0分析处理数据。计数资料用百分数表示，比较用χ2检验或Fisher确切概率法，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率用Breslow法检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较2组患者均完成相应治疗方案3个月内进行疗效评价。观察组CR 10例，PR 3例，SD 1例，PD 2例，CR率为52.63%，ORR为 68.42%；对照组CR 6例，PR 8例，SD 8例，PD 12例，CR率为17.65%,ORR为41.18%。观察组CR率较对照组明显提高，差异有统计学意义(χ2=7.078，P=0.008)。2组ORR比较差异无统计学意义(χ2=3.620，P=0.057)。

2.2 2组不良反应发生情况比较主要包括发热、胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能异常等，均未发现Ⅳ级以上不良反应，且经对症处理后症状缓解或消失。2组各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组不良反应发生情况比较

2.3 远期疗效观察组OS为2.70～25.80个月，中位OS为22.40个月；对照组OS为0.30～26.30个月，中位OS为18.60个月。观察组1、2 a OS率分别为84.73%、37.90%，对照组分别为70.02%、34.46%，比较差异有统计学意义(χ2=4.320，P=0.038)。

3 讨论

NK/T细胞淋巴瘤是一种具有特殊形态、生物学行为和免疫表型的淋巴瘤亚型。在诊断、治疗、评估等各方面均存在一定难度。首先，NK/T细胞淋巴瘤多发于鼻腔，呈多形性不规则生长。由于鼻腔内解剖结构的复杂性，所以计算机断层扫描、磁共振成像很难准确评估疗效。其次，多年的临床实践表明，几乎所有的NK/T细胞淋巴瘤患者都伴有慢性鼻炎、鼻息肉或鼻中隔弯曲，炎症与肿瘤因素混淆使得分期和疗效评估更加困难。其病程进展较快，侵袭性高，常会导致全身疼痛、组织肿胀、溃烂，甚至会造成穿孔、严重的骨质破坏，严重影响着患者的生活质量。

放、化疗是结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗方法，对于早期(Ⅰ、Ⅱ期)患者目前多采用放疗联合化疗的方法，结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤对放疗高度敏感。一项包括1 200多例Ⅰ、Ⅱ期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的回顾性研究结果显示放疗后进行巩固化疗，5年OS率显著高于单纯放疗组(72.8%、57.9%)[4]，目前同步放化疗、序贯化放疗被公认为是Ⅰ、Ⅱ期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的一线治疗策略。Ⅲ、Ⅳ期患者多采用全身化疗。张明智教授团队开展的随机临床试验[5]结果显示：DDGP方案疗效及安全性均优于SMILE方案。成为美国NCCN指南推荐的治疗NK/T细胞淋巴瘤的一线化疗方案。而对于局部进展的NK/T细胞淋巴瘤，可行局部放疗控制病灶。

对于中晚期NK/T细胞淋巴瘤，免疫治疗还不是很成熟。肿瘤细胞过度表达PD-L1与T细胞表面的受体PD-1结合，可抑制T细胞的活化及增殖，负性调节机体免疫应答，发生免疫逃逸，从而促进肿瘤增长[6]。PD-1/PD-L1抑制剂的根本目的在于阻断两者的结合，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，达到抗肿瘤的作用。NK/T细胞淋巴瘤常有EB病毒感染,EB病毒可能通过潜伏膜蛋白-1上调丝裂原活化蛋白激酶-核转录因子途径激活PD-1及PD-L1轴，使免疫细胞不能识别及杀伤肿瘤细胞[7]。Xue等[8]研究发现：在体内，抗PD-1可抑制NK/T细胞淋巴瘤的进展和使PD-L1表达上调。这种上调可能是通过干扰素-γ相关的Janus激酶/信号转导子和转录激活子途径。因此，PD-L1/PD-1轴是靶向(去掉)治疗NK/T细胞淋巴瘤的潜在机制。

Kwong等[9]最先报道采用PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗7例复发、难治性NK/T细胞淋巴瘤，且治疗取得很好的疗效。Li等[10]用NOD-SCID小鼠荷瘤实验发现，shRNAi-PD-L1联合顺铂对减少已建立的淋巴瘤和抗肿瘤的生长有影响，shRNAi-PD-L1联合顺铂组的中位OS明显长于顺铂组。Nagato等[11]研究发现，NK/T细胞淋巴瘤患者的血清中可溶性PD-L1的水平比正常人高，且高可溶性PD-L1组患者与低可溶性PD-L1组预后明显不同。即可溶性PD-L1水平有可能成为NK/T细胞淋巴瘤患者预后的有效指标。研究[7,12]发现，患者血清游离PD-L1及肿瘤组织中PD-L1高表达与治疗抵抗及不良预后相关；且PD-L1阳性与低国际预后指数评分显著相关。Chan等[13]研究发现，NK/T细胞淋巴瘤对PD-1阻断有高度敏感性，在治疗高肿瘤负荷患者时，有必要采取适当的细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征预防措施。美国NCCN指南(2018版)将PD-1抑制剂Pembrolizumab纳入NK/T细胞淋巴瘤的挽救方案中。

PD-1抗体在其他肿瘤的治疗上也取得了一定的进展。如多种PD-1/PD-L1抑制剂在晚期恶性黑色素瘤治疗中表现出确切的疗效[14-15]。李红敏等[16]研究PD-1和PD-L1在食管癌的表达揭示了两者的主要表达部位且证实PD-L1的表达与食管鳞癌患者肿瘤浸润层次及TNM分期有关。诸多研究[6]结果显示PD-1/PD-L1通路抑制剂在治疗食管癌中有良好的临床疗效。张毅等[17]证实PD-1在非小细胞肺癌肿瘤表面的表达与TNM分期及淋巴结转移有关，是非小细胞肺癌患者不良预后的预测因素。

本研究结果显示，放化疗联合PD-1抗体的CR率，1、2 a OS率高于单纯放化疗，表明中晚期NK/T细胞淋巴瘤患者应用放化疗联合PD-1抗体在杀灭肿瘤细胞、控制肿瘤进展、改善患者预后方面较常规放化疗更有效。但2组ORR之间无明显统计学差异，这可能与失访、样本量小及选择性偏倚有关。本研究存在的局限性在于：采用回顾性设计，样本量较小，且未进行其表达水平的检测，未排除其他因素可能导致的偏移，需进一步扩充样本量及进行前瞻性的临床研究进行更深入的探讨。

总之，中晚期NK/T细胞淋巴瘤缺少标准治疗方案，预后较差。本研究显示放化疗联合PD-1抗体能延长患者生存期，且不增加其不良反应。而也有研究表明PD-L1高表达是预后良好的因素，如在食管鳞癌、可切除小细胞肺癌中[18-19]。PD1/PD-L1免疫治疗方面还处于研究阶段，仍需要更多大规模的临床试验，更深入研究PD-L1表达调控机制，来推动PD-1/PD-L1在肿瘤免疫治疗和疾病评估方面的发展，从而为肿瘤免疫治疗提供更多的方向。