奥希替尼治疗不同表皮生长因子受体基因突变型晚期肺腺癌疗效分析

郭温馨，杨双宁， 岳冬丽， 李 楠， 王丽萍

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

肺癌已经成为了男性和女性癌症死亡的主要原因之一[1]。在肺癌起病初期无特异性临床表现，确诊困难，待临床诊断时往往已经进入中晚期，无法进行手术治疗，而且以铂类为基础的双药联合化疗有效率低且不良反应大。近年来以表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)为代表的分子靶向药物因有效率高，副反应小且耐受性好的特点，为敏感基因突变类型晚期非小细胞肺癌患者的首选推荐用药，改变了传统的抗肿瘤治疗模式。EGFR突变亚型主要为19外显子突变和21外显子L858R突变[2]，有学者发现前者比后者对靶向药物更加敏感[3]，相对于21外显子L858R突变的患者，19外显子突变的肺癌患者使用第1代EGFR-TKIs的PFS更高[4]。作为一种新型EGFR-TKIs，奥希替尼有很大的优势，不仅可以不可逆地抑制EGFR敏感突变，还可以抑制T790M耐药突变[5]。本研究主要探讨奥希替尼对不同EGFR基因突变耐药后T790M突变的肺腺癌晚期患者临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 病例筛选纳入指标：1)18岁以上(含18岁患者)；2)ECOG评分0～1分；3)病理学证实：包含T790M突变+19外显子缺失，T790M突变+21外显子L858R突变2种不同基因组分子改变临床类型；4)采取IASLC所推荐恶性肿瘤TNM分期(第8版)，达Ⅲb～Ⅳ期；5)具有可测量病灶；6)经过第1代EGFR-TKIs治疗产生耐药性。排除标准：1)患者既往行化疗、局部治疗或免疫治疗；2)存在药物或非药物间质性肺疾病的病史，或需要类固醇治疗的放射性肺炎病史；3)合并血液系统严重疾病；4)心、肝、肾等重要脏器严重损害者。

1.2 一般资料研究程序及实验过程，顺利通过医院医学伦理委员会批准。严格依据纳入、剔除指标，选取郑州大学第一附属医院2015年1月至2019年10月住院治疗的第1代EGFR-TKIs耐药后经病理诊断为T790M突变且合并19外显子缺失突变或21外显子L858R突变晚期肺腺癌患者的临床资料。将50例19外显子缺失突变合并T790M突变患者纳入19突变组，将32例21外显子L858R突变合并T790M突变患者纳入21突变组。2组被试对象年龄、性别、吸烟史、基础疾病、ECOG评分、临床分期等基本临床资料之间的差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般临床资料比较

1.3 治疗方法所有患者不间断口服奥希替尼(英国Astra Zeneca公司，注册证号H20170166)，每次80 mg，每天1次。

1.4 疗效和不良反应评估全部被试对象开始研究前必须经脑MRI，胸、腹部增强CT，骨扫描或PET-CT的检查明确有无发生远端转移，准确判断临床分期。被试对象每12周接受血清学及影像学检查，按照实体瘤RECIST 1.1标准[6]对临床近期疗效精确评定，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以CR +PR计算客观缓解率，以CR +PR+SD计算疾病控制率。中位疾病无进展生存期。不良反应：观察并记录2组不良反应(腹泻、皮疹、骨髓抑制等)的发生。

2 结果

2.1 近期疗效19突变组CR 1例、PR 30例、SD 15例、PD 4例，21突变组分别为0、19、10、3例。19突变组的疾病控制率分别为62.00%、92.00%，高于21突变组的59.38%、90.00%，但差异均无统计学意义(χ2=0.057P=0.812；χ2<0.001，P>0.999)。19突变组食欲下降、间质性肺炎的发生率均高于21突变组，差异均无统计学意义(P均>0.05)。19突变组出现腹泻、皮疹发生率低于21突变组，差异均无统计学意义(P均>0.05)。19突变组疾病无进展生存期为11个月，较21突变组的8个月显著延长，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 不良反应19突变组食欲下降、间质性肺炎的发生率均高于21突变组，但差异均无统计学意义(P均>0.05)。19突变组出现腹泻、皮疹发生率低于21突变组，但差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组均未出现与治疗相关的致死性。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较

2.3 疾病无进展生存分析19突变组中位疾病无进展生存期为11个月，较21突变组的9个月显著延长，差异有统计学意义(P=0.015)。见图1。

图1 2组患者疾病无进展生存曲线比较

3 讨论

近年来，分子靶向药物为肺癌患者的治疗提供了新思路。一代EGFR-TKIs，比如吉非替尼、厄洛替尼，使EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者得到了精准治疗，但最终会发展为获得性耐药。发生获得性耐药的原因有很多，其中最常见的是T790M突变，约占60%[7]。T790M突变阳性即EGFR 20号外显子第790位点上的半胱氨酸取代苏氨酸后导致空间结构位置的改变[8]。奥希替尼是一种第3代EGFR-TKIs，可以同EGFR激酶区ATP结合域特有的半胱氨酸-797残基形成牢固的共价键，不易解离，使得其下游信号通路的传导被阻断，恶性肿瘤细胞的无限增殖效应被终结，给予一代EGFR-TKIs耐药患者更新的治疗方式[8]。最新研究[9]证明，一线应用奥希替尼对比一代EGFR-TKIs能够延长患者PFS及总生存期，但由于我国奥希替尼用于一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者未纳入医保，所以本文主要讨论奥希替尼用于一代EGFR-TKIs耐药后晚期非小细胞肺癌的临床疗效。

EGFR是属于跨膜受体的一种，与多种信号传导通路有关，比如细胞增殖、转移、凋亡等[10]。与非小细胞肺癌相关的EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶区域的18 ～ 21号外显子上，其中最常见突变为19外显子缺失突变和21号外显子L858R突变，占所有突变位点的90%左右，因此叫做EGFR常见突变或EGFR经典突变[11]。为了做到精准治疗，有学者展开更深的研究和探索。一项荟萃分析[12]发现19外显子缺失突变和21外显子L858R突变具有不同的预后和预测作用。多项研究[13-15]证明第1代EGFR-TKIs治疗不同突变的非小细胞肺癌疗效不同，第1代TKI治疗的19外显子突变患者比21外显子L858R突变患者获益更大，但目前对于奥希替尼治疗不同EGFR突变第1代EGFR-TKIs耐药后T790M突变的肺腺癌晚期患者的疗效是否有差异的报道还较少。一项临床研究[16]显示，在应用奥希替尼时19外显子突变比21外显子L858R突变的患者具有更高的反应率及疾病无进展生存期，本研究中2组之间疾病控制率略有不同，但无统计学差异，2组中位疾病无进展生存期相较，19外显子突变的患者长于21外显子L858R突变，且有统计学差异，本文结果证实奥希替尼对于19外显子突变的患者疗效更好，与预设相符。本研究中2组的不良反应均在可控范围之内，患者最常出现的不良反应为腹泻、食欲不振、皮疹，且较少出现重度不良反应，这与有关研究[17]一致。

综上所述，奥希替尼对于19外显子突变的治疗效果优于21外显子L858R突变，不良反应均可控，但是由于该实验设计为回顾性的队列研究，所以该研究结果还需进一步前瞻性证实。另大部分患者未达总生存研究终点，未评估总生存期。