144例功能性胰腺神经内分泌肿瘤外科治疗预后分析

吕应浩，赵 坤，张国坤，王郑封，段鑫鑫，吴胜源，吴昊程，赵永福

(郑州大学第一附属医院肝胆胰外科，河南 郑州 450052)

神经内分泌肿瘤是表现出神经内分泌表型的肿瘤，如产生神经肽、大致密核分泌囊泡和缺乏神经结构[1-3]。胰腺神经内分泌肿瘤是起源于胰腺的一组内分泌肿瘤，是最常见的神经内分泌肿瘤[4]，可分为功能性胰腺神经内分泌肿瘤及非功能性胰腺神经内分泌肿瘤。功能正常的胰腺神经内分泌肿瘤包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、间皮瘤、胰高血糖瘤和其他产生特定激素分泌亢进综合征的疾病。胰腺神经内分泌肿瘤占所有胰腺肿瘤的1%～2%。在美国，胰腺神经内分泌肿瘤的流行率约为25～30/10万，由于诊断和病例发现方面的改进，胰腺神经内分泌肿瘤的发病率正在增加[4]。胰腺神经内分泌肿瘤可以在任何年龄出现，大多数出现于30～60岁人群。本文回顾性分析2012年12月至2020年1月郑州大学第一附属医院收治的经临床病理诊断的功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者144例，进一步总结及探讨了该病的临床特点、病理分型及治疗预后等，旨在进一步提高对该病的认知。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2012年12月至2020年1月郑州大学第一附属医院收治的经临床表现、检验结果、病理及免疫组化确诊的功能性胰腺神经分泌肿瘤患者144例，其中男66例、女78例，年龄11～78(47.54±8.55)岁，分析其临床病理特征及治疗预后关系。

1.2 资料收集收集患者的完整诊疗资料，包括性别、年龄、住院号、首发症状、影像学检出特点、是否转移、是否复发、治疗信息、肿瘤原发部位、肿瘤有无功能、病理学资料等。

1.3 诊断标准参考相关文献[5]，根据核分裂相和Ki-67指数，将增殖活性分为3级：G1，低级别，核分裂相为1/10个高倍镜视野或Ki-67指数≤2%；G2，中级别，核分裂相数为(2～20)/10个高倍镜视野或Ki-67指数为>2%～20%；G3，高级别，核分裂相数>20/10个高倍镜视野或Ki-67指数>20%。

1.4 随访通过电话方式随访进行随访，共有122例患者获得随访，失访22例，随访率为84.72%，其中随访时间为36～96个月，中位随访时间44个月。

2 结果

2.1 临床资料144例功能性胰腺内分泌肿瘤患者中，以Whipple三联征(发作性意识丧失、大喊、视物模糊、心悸和抽搐)为典型症状46例，腹痛23例，体检发现2例，上腹部不适18例，黄疸9例，腹泻5例，自发发现低血糖17例，血糖升高22例。

2.2 检验结果144例患者检测肿瘤标志物，其中糖类抗原199超过正常值23例(16.0%)，癌胚抗原超过正常值15例(10.4%)。发生于胰头64例，胰颈16例，胰体28例，胰尾35例，多发性1例。

2.3 检查结果超声检出者有36例(25.0%)，计算机断层扫描(CT)检出102例(71.1%)，计算机断层扫描血管造影(CTA)检出19例(13.2%)，磁共振成像(MRI)检出109例(75.7%)。

2.4 病理肿瘤最大直径为9.5 cm，平均直径1.47 cm,其中胰头部肿瘤64例，最大直径8.0 cm，平均直径2.53 cm；胰颈部肿瘤16例，最大直径10.0 cm，平均直径1.14 cm；胰体部肿瘤28例，最大直径2.8 cm，平均直径1.06 cm；胰尾部肿瘤35例，最大直径 8.5 cm，平均直径1.69 cm；多发性1例，最大直径3.5 cm。Ki-67指数最大值90%，平均值22.4%，其中胰头部肿瘤Ki-67指数最大值90%，平均值21.2%；胰颈部肿瘤Ki-67指数最大值70%，平均值9.5%；胰体部肿瘤Ki-67指数最大值70%，平均值9.9%；胰尾部肿瘤Ki-67指数最大值40%，平均值13.0%。Syn阳性者142例，占98.6%，CgA阳性100例，占69.4%。

2.5 治疗144例患者中，行单纯手术治疗患者90例，行手术治疗+化疗患者11例，行单纯化疗患者16例，未行治疗患者27例；其中行胰十二指肠切除术29例，行胰体尾切除术5例，胰腺内分泌肿瘤摘除术34例，行胰体尾切除术+脾切除术31例，行射频消融2例。101例手术患者中，发生远期转移的患者27例，术后复发患者18例。术后发生出血+感染+胰瘘1例，胆瘘1例，单纯感染8例，感染+血栓1例，伤口愈合障碍12例，胸水1例，胰瘘9例，胰瘘+感染2例，肠梗阻1例，单纯出血3例,肠瘘+出血+感染1例。是否转移(P<0.001)、术后是否化疗(P=0.014)与功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者是否进行手术治疗有关。见表1、2。

表1 胰腺内分泌肿瘤患者手术治疗与否与临床病理特征的关系 n(%)

2.6 功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者的单因素与多因素生存分析单因素生存分析结果显示，功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者的总体生存期与年龄(P=0.020)、是否转移(P<0.001)、是否复发(P<0.001)、是否手术(P=0.018)、肿瘤最大直径(P=0.003)、组织学分级(P<0.001)有关。将差异有统计学意义的因素纳入Cox回归模型进行多因素生存分析,结果发现，年龄(P=0.003)、是否转移(P<0.001)、是否手术(P=0.021)为功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者预后的独立因素。行手术治疗的G3级功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者中，手术患者生存期与术后化疗与否(P=0.014)有关。见表2、3。

表2 胰腺内分泌肿瘤患者预后的单因素生存分析

表3 胰腺内分泌肿瘤患者预后的多因素生存分析

3 讨论

胰腺内分泌肿瘤是最常见的神经内分泌肿瘤，其发病主要集中在青中年，年发病率1～4/100万[1-2]。研究[3]显示，女性患者发病率较男性患者偏高。胰腺神经内分泌肿瘤的首发症状较为复杂，包括Whipple三联征、低血糖、腹痛腹胀等，部分肿瘤体积较大者可压迫胆管引起黄疸，另有部分患者首诊无症状，这使得临床首诊医师容易误诊，由于临床表现的不同，功能性胰腺神经内分泌肿瘤的检出率较非功能性胰腺神经内分泌肿瘤的检出率较高，同时，由于胰腺的内分泌特性，功能性胰腺神经内分泌肿瘤对患者的影响及治疗预后更有意义。肿瘤标志物在胰腺神经内分泌肿瘤瘤中的检出率较低，然而，也有学者表示1种及以上标志物升高的患者预后更差[4]。

目前，影像学检查是诊断胰腺神经内分泌肿瘤的主要依据，CT及MRI对于肿瘤直径较大(>2 cm)诊断阳性率较高,但对于直径<1 cm的体积较小的肿瘤的诊断阳性率较低。本组中，超声检出者有36例(25.0%)，CT检出102例(71.1%)，CTA检出19例(13.2%)，MRI检出109例(75.7%)。由于肿瘤大多都位于腹膜后位，导致本组中超声诊断率最低，同时，肠腔胀气也是影像超声诊断的一个重要因素。CT作为目前较为普遍的影像学检查项目，通常是临床医生用于定位胰腺神经内分泌肿瘤的较为重要的方法。在CT扫描中，这些肿瘤典型地表现为动脉期高密度。虽然目前文献中关于CT用于检测胰腺神经内分泌肿瘤的报道的阳性率存在很大差异，但目前医学界普遍认为其敏感性低于50%～60%[6-7]。然而，一项研究显示对于胰腺神经内分泌肿瘤的诊断，CT的敏感性可达94%[8-9]。与CT相比，MRI的优点是具有降低辐射的特点，然而其缺点是价格较CT昂贵，常被用于检测较小且不容易被CT诊断出的胰腺神经内分泌肿瘤和评估局部侵袭[9]。

病理学对于胰腺神经内分泌肿瘤的诊断有着至关重要的作用。本组中Syn、CgA阳性率分别为98.6%、69.4%，虽然阳性率较高，然而仅靠Syn、CgA诊断容易误诊为其他胰腺肿瘤，需要其他指标如CD10、CD56等相比较。胰腺神经内分泌肿瘤可分为3级，G1患者预后往往较好，本组中G1患者3 a生存率为100.0%，然而G2患者预后差异较大，这可能是由于肿瘤的生物学行为差异性较大造成的。有学者[5-6，10]提出以Ki-67指数5%作为新的判定值定义G2后,这对G1、G2患者的预后预测及评估效能有明显改善。G3级患者伴转移的数量较多，除了其恶性程度较大，也从另一个方面提示G3级患者预后较差。

目前，手术切除仍是胰腺神经内分泌肿瘤的主要治疗手段。手术方式的选择取决于肿瘤的部位、大小、数量及性质。我们发现，对于G1、G2级患者，紧贴胰腺背膜切除肿瘤，并局部向外扩大手术切除范围，患者的预后改善更为明显，对于已经转移的G2、G3级符合手术适应症的患者，应在贴近背膜的同时，将转移灶清理干净，如有淋巴结转移，应清扫转移淋巴结。对于直径<4 cm的患者，在切除后应仔细检查胰腺组织，尽可能保护背膜并将肿瘤切除干净，对于直径≥4 cm的患者，在切除时应格外注意，应在贴近背膜清除肿瘤的前提下，尽可能保护正常胰腺组织[11]。在最近发表的一个系列研究中，75例胰腺神经内分泌肿瘤腹腔镜手术中，其中65例胰腺切除或摘除。最常见的手术是胰远端切除加脾切除(n=28)，其次是胰远端切除加脾切除(n=23)。脾脏血管的保存情况尚不清楚。7例患者行头部胰腺神经内分泌肿瘤摘除术，7例患者行身体或尾部胰腺神经内分泌肿瘤摘除术。最常见的手术并发症是术后胰瘘，占21%。这种并发症在单纯肿瘤摘除的患者中更为常见(50%)，这一发现在文献中反复出现，据报道，摘除患者的术后胰瘘发生率为13%～50%[12-15]。其他“非瘘”手术并发症的发生率为21%，无围手术期死亡率。本研究中，行非手术治疗患者与手术治疗患者的3 a生存率分别为59.6%和89.4%。胰腺神经内分泌肿瘤患者的总体生存期与年龄、是否转移、是否复发、是否手术、肿瘤最大直径、组织学分级有关。同时，化疗对于胰腺神经内分泌肿瘤治疗作用也越来越明显，本组研究中，我们得出结论，G3级肿瘤手术患者生存期与术后是否化疗有关。

综上所述，胰腺神经内分泌肿瘤临床表现复杂多样，影像学检出率也并不尽人意，误诊率较高，需要将临床表现及辅助检查结合分析诊断。病理学检查对胰腺神经内分泌肿瘤的诊断起到辅助作用。根治性手术切除仍是功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者的首选治疗手段。年龄、是否转移、是否复发、是否手术、肿瘤最大直径、组织学分级与功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者的预后有关，同时，术后是否化疗与手术治疗后的功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者的预后有关。