多发性骨髓瘤患者血清维生素D3水平变化及其临床意义

赵伟强， ，，，

(郑州大学第一附属医院血液内科，河南 郑州 450052)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种起源于骨髓克隆浆细胞恶性增殖的血液肿瘤，约占血液恶性肿瘤的10%[1]，随着免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的应用，MM的治疗反应率及生活质量明显提高[2]，个体化的治疗以及准确的预后评估在临床也变得更为重要。

维生素D3是一种脂溶性维生素，属于类固醇化合物，近年来发现其除了调节钙磷代谢，防治骨质疏松外，还具有抗增殖、抗分化和调节细胞凋亡、介导免疫反应等作用。维生素D3缺乏与多种恶性肿瘤的不良预后有关[3]，之前的研究已经证实维生素D3缺乏会导致慢淋提前治疗，影响生存及预后[4]，最近也有文章证实维生素D3缺乏是滤泡细胞淋巴瘤不良预后的独立因素[5]。然而目前有关MM患者维生素D3水平变化及其与疾病活动相关因素的关系尚无明确结论。本研究通过检测76初治MM患者及18例健康志愿者血清维生素D3水平，以探讨其在MM患者中的变化规律及临床意义。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2015年10月至2017年9月在郑州大学第一附属医院血液科就诊的76例初治MM患者(MM组)及同期体检科的18例健康志愿者(对照组)作为研究对象。MM组76例中，男48例(63.2%)，女28例(36.8%)；年龄45～87岁，中位年龄60岁；初诊血红蛋白 (90.4±10.1) g·L-1，血清钙值(2.35±0.34) mmol·L-1，肌酐(133.2±20.2) μmol·L-1，β2微球蛋白(β2-MG)(6.74±1.23)mg·L-1，乳酸脱氢酶(LDH)(212±32) u·L-1，骨髓浆细胞比例(33.3±12.3) %；MM国际分期系统(international staging system,ISS)分期：Ⅰ期 5例(6.6%)，Ⅱ期14例(18.4%)，Ⅲ期57例(75%)；IgG型46例，IgA型15例，IgD 2例，κ轻链型9例，λ轻链型4例。对照组18例中，男11例(61.1%)，女7例(38.9%)；年龄34～69岁，中位年龄59岁。MM组与对照组研究对象性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入及排除标准纳入标准：符合NCCNMM诊断标准。排除标准：1)合并严重皮肤病；2)肝硬化或其他原因导致肝功能不全；3)原发性骨质疏松症；4)入选前1个月内应用过活性维生素D3及其类似物、降钙素等药物；5)近3个月内使用过激素和免疫抑制剂；6)接受过甲状旁腺切除术；7)合并其他恶性肿瘤、持续腹泻、慢性感染、自身免疫性疾病等病变。

1.3观察指标与评价标准主要观察2组研究对象血清维生素D3水平及其与MM疾病活动相关临床指标的关系。维生素D3水平定义采用1997年美国食品和营养委员会确定指标。维生素D缺乏：25-(OH)-D3<10 μg·L-1；维生素D不足：25-(OH)-D310～20 μg·L-1；维生素D充足：25-(OH)-D3>20 μg·L-1[6]。

2 结果

2.1MM组与对照组血清维生素D3水平比较MM组和对照组维生素D3水平缺乏率分别为51.3%和17.6%，MM组明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=8.072，P=0.012)。见表1。

表1 MM组与对照组血清维生素D3水平比较

2.2不同ISS分期MM患者维生素D3水平76例MM患者血清维生素D3水平为(11.2±2.7) μg·L-1。Ⅲ期MM患者血清维生素D3水平明显低于与Ⅰ、Ⅱ期患者(P均<0.05)，Ⅰ、Ⅱ期比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同ISS分期MM患者血清维生素D3水平比较

2.3维生素D3水平与疾病活动相关临床指标相关性分析结果血清维生素D3水平与β2-MG (r=0.417，P<0.001)、肌酐(r=0.202，P=0.006)、浆细胞比例(r=0.350，P<0.001)呈正相关，与患者血红蛋白(r=-0.251，P=0.001)、白蛋白(r=-1.112，P=0.009)呈负相关，与血清钙离子、M蛋白水平、乳酸脱氢酶无明显相关性。见表3。

3 讨论

维生素D3不仅是一种营养素，更是一种免疫调节剂。维生素D除了在骨骼疾病中发挥重要作用，在非骨骼疾病中也起到非常重要的作用，尤其是在肿瘤的发生、发展中扮演了重要角色，但在MM中的研究比较少。维生素D3作为类固醇激素，只有在体内转化为1, 25-(OH)-D3才能发挥生物学效应，循环中的25-(OH)-D3大约是1, 25-(OH)-D3水平的1 000倍，前者与维生素D结合蛋白亲和力远远高于后者，故目前把25-(OH)-D3作为客观评估人体内维生素D营养状况的最佳指标[7]。为此，本文着重探讨维生素D3水平与MM相关临床指标的关系。

表3 维生素D3水平与疾病活动相关临床指标相关性分析结果

本研究中检测了初治MM患者和同期健康志愿者外周血25-(OH)-D3水平，发现MM患者维生素D3水平明显低于健康志愿者，且MM患者中维生素D3缺乏率更高，这也与国外的一些关于MM患者维生素D3水平普遍缺乏的研究一致[8]。本研究考虑MM患者维生素D3普遍缺乏可能与MM疾病本身特点相关，MM患者一般老年发病，易合并骨质疏松、病理性骨折等骨病，且户外活动明显减少。本研究将MM患者按目前主流ISS分期后，对不同分期MM维生素D3水平相互比较发现，Ⅲ期患者维生素D3水平明显低于Ⅰ、Ⅱ期患者，而Ⅰ、Ⅱ期患者比较差异无统计学意义，由于MM诊断时多为Ⅲ患者，Ⅰ、Ⅱ期患者由于症状轻，相关并发症少，维生素D3水平缺乏相对减少，这也间接证实了维生素D3水平与患者疾病活动度有关。另外在维生素D3水平与MM相关临床指标进行相关性分析时，发现维生素D3水平与β2-MG、肌酐、浆细胞比例呈正相关，与患者血红蛋白、白蛋白呈负相关，而与血清钙离子、M蛋白水平、乳酸脱氢酶未体现出明显相关性。由于维生素D3具有抗血管生成的作用，可抑制生长因子诱导的内皮细胞增殖、迁移和微血管形成，导致内皮细胞凋亡，且维生素D3可下调抗凋亡蛋白Bcl-2同时上调P53基因表达，进而导致细胞凋亡[9-10]，维生素D3的缺乏可能在一些方面促进了MM的发病[11]。

综上所述，MM患者维生素D3水平普遍缺乏，且维生素D3水平与疾病ISS分期相关。维生素D3水平还与多种MM疾病活动相关指标存在相关性，但维生素D3水平是否是MM独立预后因素尚需进一步研究。总的来说，维生素D3水平作为一个简单、经济又稳定的指标，可以一定程度上反映MM疾病活动情况。

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