正电子发射计算机体层摄影引导下调强放疗治疗老年非小细胞肺癌

周诚忠，，，，

(解放军第113医院放疗科，浙江 宁波 315040)

肺癌是我们临床上最常见的恶性肿瘤之一，病死率和发病率增长迅速，尤以老年人群为肺癌发病的高危人群，约40%的新发肺癌患者年龄在65岁以上[1]。对于能够耐受手术的老年非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者，肺叶切除是首选的治疗方法，但很多老年患者由于肺功能差、术中风险高和严重并发症而无法耐受手术，或不愿意接受手术，放疗往往是优先可选择的有效治疗手段。目前肺癌放疗的主要手段是调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)，该技术是利用直线加速器配上多叶光栅和CT、MRI等影像设备，三维重建病灶和邻近重要器官的空间相对位置关系，准确确定靶区位置和治疗范围，精确计算剂量分布。其中精准的大体靶体积(gross tumor volume，GTV)勾画是精确放疗质控环节中最本质的一点，普通CT扫描获得的解剖图像局限之处是很难区分划定肺原瘤灶、肺部分不张及阻塞性炎症相互间的确切边界及纵隔淋巴结的阳性结果，这就给放疗科医生在准确勾画靶区时提供的信息不能完全满足临床要求。随着影像技术的发展，正电子发射计算机体层摄影(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)的逐渐普及，现在已越来越多应用于放疗计划制定中，对NSCLC的治疗效果起到了极大的推动作用[2]。本研究宗旨是对PET-CT引导下IMRT治疗老年晚期NSCLC是否获益进行初步临床研究。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2009年1月至2014年1月我院收治的48例经病理学或细胞学确诊的老年晚期NSCLC患者。入组标准：无外科手术适应证或拒绝外科手术。年龄65～86岁，中位年龄75岁。男25例，女性23例。无严重并发症及放疗史，KPS评分≥70分，均有胸部增强CT、心肺功能检查、全身骨ECT等。用信封法随机分为PET-CT引导下IMRT组23例(A组)和普通CT引导下IMRT组25例(B组)。A组23例中，鳞癌10例，腺癌13例；B组25例中，鳞癌13例，腺癌12例。按UICC(2009年)推荐的肺癌TNM分期重新进行临床分期[3]，A组Ⅲa 15例，Ⅲb 8例；B组Ⅲa 14例，Ⅲb 11例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组老年晚期NSCLC患者的一般资料比较

1.2PET-CT检查方法患者于定位前空腹7 h以上，休息40 min后测空腹血糖<7 mmol·L-1,采用德国Siemens公司biograph64HR型PET-CT机行全身显像，注射用18F-FDG放射性药物由外院回旋加速器生产送至核医学科，放射化学纯度>95%的等渗溶液。患者采取仰卧位，双手抱肘上举置于额顶，负压成型热塑形后固定于碳纤维定位板上，移床和三维激光灯确定等中心在膜上的位置并标上记号。先行胸部CT螺旋扫描，层厚3 mm，结束后立刻进行全身PET-CT采集图像并行衰减校正，3 min/床位，将校正后的图像重建融合，导入传输至Pinnacle9.0TPS工作站。

1.3放疗计划制定与靶区勾画由诊断经验丰富的高年资医师和物理师对CT、PET-CT定位图像作全面分析，在Pinnacle9.0TPS工作站上勾画靶区和重要器官，靶区包括GTV、临床靶体积(gross tumor volume，CTV)、计划靶体积(planning target volume，PTV)。GTV勾画的参考依据是PET-CT提供的带有代谢的解剖融合图像，CTV在GTV基础上外放0.5 cm，并包括化疗后肺部病灶和纵隔肿大淋巴结，在CTV基础上各方向外放0.5～1.0 cm作为计划靶体积(planning target volume，PTV)，CT图像上勾画出重要危及器官，包括双肺、食管、心脏、脊髓、肝脏。在Pinnacle9.0TPS工作站上制定IMRT计划，60 Gy/30次，2.0 Gy/次，5次/周，95.0%的等剂量曲线包绕100% PTV。

1.4化疗48例患者均行同期放、化疗，化疗方案是以铂类为基础的两药联合方案，紫杉醇75 mg·m-2，放疗第1天静脉注射；顺铂20～30 mg·m-2，放疗第1～3天持续静脉注射，放疗结束后序贯化疗中位周期数为4。化疗期间嘱患者多饮水，常规予输液量2 000 mL以上，辅助止吐、增强免疫力及扶正等协同治疗。

1.5疗效及不良反应评价采用RECIST1.1标准对放疗后3个月患者进行疗效评价，分为完全缓解(CR，指所有已知病灶完全消失)、部分缓解(PR，指肿瘤最大单径之和减少30%以上)、稳定(SD)、进展(PD，指肿瘤最大单径之和增加20%以上或出现新病灶)，以CR+PR计算有效率。急性放射性损伤根据RTOG标准分为0～Ⅳ度[4]。

1.6随访患者治疗结束后1～3个月随访1次进行疗效评价，随访截止2017年3月10日，随访时间8～37个月，中位随访时间19个月，随访率100.0%。

2 结果

2.12组患者GTV比较A组以PET-CT融合图像为标准所勾画计算出的GTV平均为(198.16±83.2)cm3，而B组普通CT图像下勾画计算出的GTV平均为(269.12±96.7)cm3，2组患者GTV比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.22组近期疗效比较所有患者放疗结束3个月后进行随访复查胸部增强CT评估瘤体退缩情况。A组与B组的总有效率分别为73.9%、64.0%，差异无统计学意义(χ2=0.610，P=0.571)。见表2。

表2 2组近期疗效比较 n(%)

2.32组预后分析情况比较A组与B组的1、2、3 a局部控制率分别79.1%、59.5%、48.3%和69.2%、56.6%、40.7%，A组的局部控制率略高于B组，但差异无统计学意义(χ2=1.270，P>0.05)。A组与B组的1、2、3 a生存率分别为68.2%、33.6%、21.3%和50.5%、25.5%、12.7%，差异无统计学意义(χ2=1.260，P>0.05)。A组肺门、纵隔淋巴结的复发率低于B组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。这跟GTV勾画的准确性密切相关，随访死亡原因多为原发灶外的远处转移。

2.42组不良反应比较急性放疗不良反应主要表现为放射性肺炎和放射性食管炎。A组急性放射性肺炎发生率明显低于B组，差异有统计学意义(13.0%和40.0%，P<0.05)。A组急性放射性食管炎发生率也明显低于B组(17.4%和60.0%，P<0.05)。放疗相关不良反应经抗生素、糖皮质激素冲击治疗后好转，均未出现严重的急性放射反应。化疗的不良反应主要表现为血液学毒性及消化道反应，患者能耐受，经临床对症处理后均能缓解。见表3。

表3 2组急性放射性损伤发生情况比较 n(%)

3 讨论

肺癌在我国已成为常见肿瘤发病率和死亡率中居首的肿瘤，其中NSCLC是最常见类型，约占全部肺癌总数的75%～80%，随着人口老龄化，老年肺癌的发病率人数也逐年增加。由于老年肺癌患者基础疾病多，器官功能衰退，绝大多数患者初诊时都不能或不愿意接受手术，放疗特别是同期放、化疗目前在临床上被广泛推荐，带来了更多的生存获益，是标准的治疗模式[5]。精确的靶区勾画是同期放、化疗是否最有效，是否降低放疗不良反应的最基本前提，普通CT扫描是目前临床上常用的勾画肺癌GTV的影像学手段，但CT传统显像不易在原发性肺癌伴有肺不张、阻塞性肺炎时准确判定肿瘤的浸润深度、边界大小，而且在确定纵隔阳性淋巴结是否转移存在较大争议。因此以普通CT定位的IMRT患者勾画靶区时提供给放疗科医生的准确信息有限，其敏感性和特异性也不高，治疗时往往会将部分正常肺组织划入照射野内，勾画的GTV体积过大，加重了放射性肺损伤，同时也影响了肿瘤的近远期疗效。PET-CT是新型医学影像系统的升级和良好的补充，所显示的病灶生物学信息及精细解剖层面，其特有的敏感性在肿瘤放疗领域中显示出的价值独树一帜，要远好于普通CT[6]。首先PET-CT作为目前最广泛应用的分子影像显影技术，通过示踪剂能在解剖结构发生明显改变之前及时发现病变，与疾病的病理吻合性好，靶区勾画时可以防止遗漏亚临床病灶，突破了普通CT定位的局限性，大大提高了靶区勾画的精确度，减少了放疗中的误差。其次老年NSCLC患者因肺功能相对较差，GTV随呼吸频率导致上下位移误差相对较大，而PET-CT定位扫描时间长，图像清晰，相当于有模拟机功能全程完整反映了GTV的动态，给放疗科医生对内靶区的精准勾画、行精确放疗奠定了结实临床基础。本组研究充分表明了以PET-CT融合图像作为GTV勾画的重要性和优越性，在显示原瘤病灶、肺部分不张、阻塞性肺炎或是否确定纵隔淋巴结有转移的清晰度和准确度方面有明显提高，优化Ⅲ期NSCLC的放疗设野计划，减轻了放射性肺炎的发生风险，提高了原瘤病灶，纵隔淋巴引流区的局部控制率，同样也降低了该区域的复发率。本研究数据显示：1)A组与B组分别用PET-CT融合图像与普通CT图像勾画的GTV作比较，其中有10例体积缩小达到了>25%，这主要受益于PET-CT显示的病灶生物学信息的特有敏感性，其余患者GTV体积缩小≤25%，考虑可能与肿瘤本身异质性，放、化疗敏感性及原瘤灶伴阻塞性炎症导致肿瘤细胞严重乏氧等各项因素有关。因此推测以PET-CT定位影像作为IMRT中GTV勾画的基础，对患者的治疗能带来更多的益处，是我们进行这项回顾性研究的初衷，也符合各类文献报道。因此，2003年RTOG就推荐PET-CT融合图像作为制定肺癌三维适形放疗或IMRT剂量提升试验的标准方法[7]；2)A组放射性肺炎、放射性食管炎的发生率分别为13.0%、17.4%，均低于B组，说明PET-CT定位能降低放疗的不良反应；3)近期疗效评估，A组与B组的总有效率分别为73.9%、64.0%，差异无统计学意义(χ2=0.61，P=0.571>0.05)，这可能与本研究样本数量相对较少、随访数据评估不够严谨而产生统计学差异有关；4)从2组的预后分析看， A组的局部控制率稍高于B组，但无统计学意义(χ2=1.27，P>0.05)。局部控制率的提高从理论上起到了一定的减瘤负荷，可以减少复发和远处转移的机会，有利于提高远期生存率，但A、B组的1、2、3 a生存率差异也无统计学意义(χ2=1.26，P>0.05)，亦可能与样本数量相对不足有关。A组肺门和纵隔淋巴结复发率低于B组，差异有统计学意义(P均<0.05)，死亡原因多为原发灶外的远处转移。

总之，以PET-CT引导下IMRT治疗老年NSCLC患者，集诊断和放疗定位于一体，既提供解剖学信息，又能提供肿瘤生物信息，明确了放疗科医生对靶区性质和范围的准确信息，丰富了临床上NSCLC患者的治疗手段。但PET-CT检查费用较高，且未纳入医保报销目录，各医疗单位配制限额普及率不高，直接限制了其在临床上的使用推广。

参考文献：

[1] 姚晓军,刘伦旭.肺癌的流行病学及治疗现状[J].现代肿瘤医学, 2014，8(8): 1982-1986.

[2] ZHENG Y,SUN X,WANG J,et al.FDG-PET/CT imaging for tumor staging ang definition of tumor volumes in radiation treatment planning in non-small cell lung cancer[J].Oncol Lett,2014,7(4):1015-1020.

[3] 刘又宁.呼吸内科学高级教程[M].北京：人民军医出版社,2010：405.

[4] 孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京：人民卫生出版社，2009：526-527.

[5] 任宝志，李超，谌海波，等。Ⅲ期肺鳞癌三维适形放疗协同化疗的远期疗效和预后分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2008，17(2):134-135.

[6] 张雯杰，郑容，吴宁，等.FDG PET-CT显像在肺癌治疗方案决定中的应用 [J].中华放射肿瘤学杂志，2009，20(5): 367-370.

[7] 李承军，徐利明.肺癌放疗中活动靶区常规CT定位和PET-CT的模体研究比较[J].中国医学物理学杂志，2011，28(4): 2743-2749.