哥本哈根指数在卵巢上皮性肿瘤鉴别诊断的应用价值

陈志龙,, , ,,武亮

(郑州大学第二附属医院妇产科,河南 郑州 450014)

卵巢恶性肿瘤是妇科常见的3大恶性肿瘤之一，上皮性恶性肿瘤占大部分，严重威胁女性健康。但因卵巢位于盆腔深部，早期诊断，发病时多数都是晚期。提高卵巢癌的早期诊断对于改善卵巢癌患者的预后有重大意义，因此卵巢肿瘤术前良恶性鉴别诊断是目前的研究热点，但尚缺乏有效的筛查手段。

血清中癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)是目前国内、外临床上应用最广泛的卵巢上皮性肿瘤标志物，广泛用于鉴别诊断卵巢肿瘤，监测治疗后病情进展以及判断预后等，但在早期病例的敏感性不强，而且总体特异性不高[1]。近年来，人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)已经成为诊断卵巢恶性肿瘤的一种新型肿瘤标志物。由于HE4基因在卵巢癌组织中高度表达，在卵巢癌旁正常组织中不表达，并且在早期卵巢癌组织中呈不同程度的表达上调, 诊断特异性较好[2]。为进一步提高诊断率，国外学者综合血清学标志物、超声检查、绝经状况，建立了数学模型：恶性风险指数(risk of malignancy index ，RMI)[3]和卵巢恶性肿瘤风险模型(risk of ovarian malignacy algorithm， ROMA)[4]。由于超声评分主观性较强，同时不同研究者对绝经的定义不一致可能导致结果出现偏差。目前关于ROMA、RMI是否较单一指标具备更好的卵巢肿瘤良恶性鉴别诊断能力仍然存在争议[5-6]。研究[7]发现HE4随着年龄的增加而升高,而且不受月经周期的影响。因此，Karlsen等[8]提出了基于患者血清CA125、HE4水平及年龄的预测模型-哥本哈根指数(Copenhagen index，CPH-I)，证实其鉴别上皮性卵巢癌和卵巢良性肿瘤的能力与ROMA、RMI基本一致。作为新的预测卵巢恶性肿瘤的数学模型，国内极少开展应用CPH-I，是否适用于中国人群，是否较CA125、HE4具有更高鉴别诊断价值尚未得到验证。本文通过回顾性分析180例卵巢上皮性肿瘤患者的临床资料，探讨CPH-I在鉴别卵巢上皮性肿瘤良恶性中的应用价值。

1 资料与方法

1.1研究对象收集2015年1月至2017年12月在郑州大学第二附属医院就诊，手术病理确诊为卵巢上皮性肿瘤的患者进行回顾性分析。纳入标准：入院前未予以任何抗肿瘤治疗；排除标准：病例资料缺失，如CA125、HE4、月经状态；合并子宫内膜异位症、子宫腺肌病、盆腔炎性疾病、妊娠、其他恶性肿瘤等；既往卵巢手术史。总共纳入180例患者，其中上皮性卵巢癌91例，上皮性卵巢良性肿瘤89例。

1.2研究方法收集所有患者的年龄、月经状态、病理类型、血清CA125值、血清HE4值等。患者CPH-I和预测概率值(PP)则根据公式计算：CPH-I=-14.0647+1.064 9×log2(HE4)+0.605 0×log2(CA125)+0.267 2×年龄/10，PP(%)=e(CPH-I)/[1+e(CPH-I)]，如>7.0%即认为高风险。而血清CA125、HE4判断患者卵巢风险的临界值则基于Xu等[9]调查对象的研究结果，依据月经状态，分别设定为60.0 u·mL-1、70.0 pmol·L-1(未绝经)和35.0 u·mL-1、84.6 pmol·mL-1(已绝经)，大于上述临界值即为高风险。

1.3统计学处理采用SPSS 20.0进行数据处理，计量资料呈非正态分布者，以M(P25～P75)表示，两两比较用Mann-Whitney U检验；计数资料以百分数表示，比较用χ2检验，以病理诊断为金标准，采用McNemar检验进行不同方法间敏感性、特异性的两两比较，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1一般资料良性与恶性组中位年龄分别为38.00(27.00～53.00)、54.00(50.00～63.00)岁，差异有统计学意义(Z=-60.343，P<0.001)；良性与恶性组年龄≥45岁比例分别为32.58%、81.32%，差异均有统计学意义(χ2=20 408.872，P<0.001)；良性与恶性组已绝经患者比例分别为23.60%、63.74%，差异有统计学意义(χ2=20 408.872，P<0.001)。见表1。

2.2各组血清CA125、HE4及CPH-I的PP值各组血清CA125、HE4及PP值在总体人群、早期患者、晚期患者中，恶性组血清CA125、HE4及CPH-I的PP值均较良性组高，差异均有统计学意义(P均<0.001)。见表2。

2.3各组指标的敏感性和特异性比较在总体人群、早期患者、晚期患者中，CA125、HE4、CPH-I 3组的敏感性和特异性比较，除CPH-I预测值的特异性有别于HE4外，其他均无统计学意义。见表3。

表1 180例患者一般资料 %(n/n)

3 讨论

卵巢恶性肿瘤居妇科恶性肿瘤死亡率的首位，多见于中老年女性，治疗以手术为主，早期卵巢癌可以给予全面的病理分期手术，术后辅以化疗，卵巢癌患者术后5 a生存率会明显提高。研究[10]表明，卵巢癌患者预后与肿瘤分期、手术分期是否全面或满意、术后残留肿瘤大小相关，提高早期诊断率，将恶性肿瘤患者转诊至妇瘤专业治疗组接受规范化的治疗，可明显改善患者预后。目前卵巢癌尚缺乏有效的筛查手段，肿瘤标志物CA125、HE4相对易于获得，而且客观，在卵巢癌诊断、疗效评价及随访中起着至关重要的作用。本研究中对比了恶性组和良性组患者血清CA125、HE4水平，无论在总体人群中，还是早期、晚期患者中，恶性组CA125、HE4水平均显著高于良性组。

表2 血清学指标检测

注：1)良恶性组CA125、HE4、PP值比较(Z=-112.760，P<0.001；Z=-113.097，P<0.001；Z=-113.717，P<0.001)；2)良性、恶性早期、恶性晚期组CA125、HE4、PP值总体比较(χ2=20 408.872，P<0.001；χ2=17 332.785，P<0.001；χ2=16 719.762，P<0.001)；其中良性组与早期比较(Z=-50.504，P<0.001；Z=-28.950，P<0.001；Z=-49.922，P<0.001)；良性与晚期比较(Z=-108.470，P<0.001；Z=-110.743，P<0.001；Z=-113.615，P<0.001)；早期与晚期比较(Z=-109.931，P<0.001；Z=-92.727，P<0.001；Z=-81.948，P<0.001)

CA125由Kabawat等[11]于1981年首次发现,是一种高分子糖蛋白，在卵巢上皮性恶性肿瘤细胞中高度表达，但在卵巢癌早期CA125的值并未明显增高，在一些良性卵巢疾病及非卵巢疾病中CA125也会增高，例如：子宫内膜异位症和子宫腺肌病、结核、盆腔炎症等[12]，这就使其特异性降低。近年来，HE4是新发现的肿瘤标志物，Kirchhoff等[13]于1991年在人附睾远端上皮细胞中发现HE4基因，因为HE4在正常卵巢组织不表达，而在卵巢癌组织中高表达，特异度较好，弥补了CA125的不足。但单一的指标鉴别卵巢上皮性肿瘤的作用仍有限。

为进一步提高诊断率，国外学者综合血清学标志物、超声检查、绝经状况，建立了数学模型：RMI和ROMA。RMI将血清CA125、超声结果评分、绝经状况纳入公式，来预测罹患卵巢恶性肿瘤风险大小。ROMA联合血清CA125、HE4，根据患者绝经状况，预测绝经前和绝经后罹患卵巢恶性肿瘤风险大小。由于超声评分主观性较强，同时不同研究者对绝经的定义不一致可能导致结果出现偏差。因此目前关于ROMA、RMI是否较单一指标具备更好的卵巢肿瘤良恶性鉴别诊断能力仍然存在争议[5-7]。与绝经相比，年龄更容易获得、不受外界因素影响。研究[8]发现血清HE4水平随年龄增长稳步上升，且并不随绝经的开始而突然改变。同时研究[14]表明，年龄是卵巢癌最重要的独立危险因子，绝经后发病率显著增加。本研究中也证实恶性组的年龄、已绝经女性比例显著高于良性组。

表3 各组指标敏感性和特异性比较 %(n/n)

注：CA125、HE4、PP值的敏感性比较：CA125与HE4、CA125与PP值、HE4与PP值的P值分别为1.000、0.500、1.000，其中早期CA125、HE4、PP值的敏感性比较：CA125与HE4、CA125与PP值、HE4与PP值的P值分别为1.000、0.500、1.000；晚期CA125、HE4、PP值的敏感性比较：CA125与HE4、CA125与PP值、HE4与PP值的P值均为1.000；CA125、HE4、PP值的特异性比较：CA125与HE4、CA125与PP值、HE4与PP值的P值分别为0.065、0.375、<0.001

因此，2015年Karlsen等[9]进行了的一项多中心、国际化研究，以血清肿瘤标志物、年龄为基础，建立起来的预测卵巢恶性肿瘤风险大小的数学模型CPH-I，该研究中由809例良性卵巢肿瘤患者和246例恶性卵巢肿瘤患者提供血清HE4，CA125的值、年龄作为于建立CPH-I的变量。8个国际研究提供受试对象，包括 1 060例卵巢良性肿瘤和550例卵巢恶性肿瘤,共2 665例卵巢肿瘤参与该项研究的验证。在PP值为7%时，受试组中的敏感性和特异性分别为95%和78.4%，在验证组中的敏感性和特异性分别为82%和88.4%，比较CPH-I、ROMA、RMI受试组的ROC曲线下面积分比为0.960、0.954和0.959，验证组的曲线下面积分别为0.951、0.953和0.935，均优于CA125和HE4(曲线下面积分别为0.894和0.911)，CPH-I、ROMA、RMI的诊断效能总体相当，均优于CA125和HE4(曲线下面积分别为0.894和0.911)，但并未就敏感性和特异性进行比较。

作为新的预测卵巢肿瘤良恶性的数学模型，在国内较少开展应用CPH-I，本研究中证实其良好的诊断效能和应用价值，但与CA125、HE4的敏感性和特异性大多相近，这与国内学者龚时鹏等[15]

的研究结果有差别，可能与样本量有关。同时本研究中发现在总体人群或晚期患者中，CPH-I、CA125、HE4鉴别早期上皮性卵巢癌和卵巢良性疾病的敏感性显著下降。

综上所述，基于CA125、HE4及年龄建立起来的CPH-I作为一种卵巢癌风险预测模型，具备良好的鉴别卵巢上皮性肿瘤良恶性的诊断价值。但本研究未纳入非上皮性肿瘤、交界性肿瘤等，CPH-I在国内卵巢肿瘤的良恶性鉴别方面是否较单一的CA125、HE4有更高的诊断价值，是否优于ROMA、RMI的诊断效能，还需更大样本量和多中心研究去证实。

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