阿帕替尼姑息治疗转移性胃癌的临床观察

姚小健

(郑州市第三人民医院,河南 郑州 450000)

胃癌为常见的消化道恶性肿瘤之一，尤其是晚期胃癌，虽经以化疗为主的综合治疗，5 a生存率仍低于10%，近年来研究发现多种小分子靶向药物，如赫赛汀等，可用于终末期胃癌的治疗，但其有效率低于20%，对Her-2阴性的胃癌无治疗效果。阿帕替尼被应用于二线、三线化疗失败的晚期胃癌效果较为突出[1]，且逐渐拓展到治疗肺癌、乳腺癌及甲状腺癌、肝癌[2-5]等，联合化疗报道稍多，但单药姑息治疗晚期胃癌尚少，我们应用阿帕替尼单药治疗不能耐受或拒绝放、化疗的转移性胃癌，在近期疗效及生活质量改善方面取得较好效果，且不良反应可耐受，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料试验组纳入我院2015年3月至2016年9月收治的43例Ⅳ期胃癌患者，年龄70.6～88.6岁，中位年龄78.4岁；男23例，女20例；病理类型：低分化腺癌16例，中分化腺癌10例，高分化腺癌11例，乳头状腺癌3例，肝样腺癌1例，印戒细胞癌2例；腹腔淋巴结转移21例，肝转移12例，颈部淋巴结转移8例，肺转移2例。对照组纳入我院同期收治的29例Ⅳ期胃癌，年龄72.5～89.8岁，中位年龄79.4岁；男15例，女14例；病理证：低分化腺癌8例，中分化腺癌6例，高分化腺癌3例，乳头状腺癌2例，肝样腺癌3例，印戒细胞癌5例；腹腔淋巴结转移11例，肝转移10例，颈部淋巴结转移5例，肺转移3例。所有患者均经CT或彩超检查，且至少有1个可测量病灶，预期生存期>3个月，KPS评分≥70分，均为不能耐受放、化疗和家属或患者本人拒绝放、化疗的患者，且已签订知情同意书。排除标准：1)接受放、化疗的患者；2)严重高血压病，经过规范的降压方案治疗血压不能控制于140/90 mmHg及以下者；3)明显出血倾向患者；4)泌尿系出血性疾病患者。

1.2方法试验组采用甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞药业有限公司，商品名：艾坦)500 mg口服，1次/d，连服4周为1周期，连续2周期后行彩超或CT等影像学检查。同时给予止吐、镇痛及营养支持等最佳支持疗法。对照组仅给予最佳支持疗法。所有患者每周期复查血常规、肝功能、肾功能、尿常规及心电图，2周期后评价近期疗效、生活质量，每周监测不良反应。试验组患者均服用至肿瘤进展、死亡或出现不能耐受的不良反应，除死亡病例外继续给予最佳支持治疗。

1.3评价标准肿瘤近期疗效参照RECIST 1.1标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)。CR:患者经过治疗后，临床症状完全消失; PR:患者在治疗后，经临床病理诊断，肿瘤病灶直径缩小大于1/3，临床症状减轻；SD:患者在治疗后，经临床病理诊断，肿瘤病灶直径缩小在20% ～ 30%之间; PD:患者的病灶缩小在20%以下，并有小病灶产生，临床症状未发生改变。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。生活质量评估参照KPS评分标准，评分增加≥10分为改善，增加或减少<10分为稳定，减少≥10分为下降，稳定和改善视为好转，下降为恶化。不良反应参照美国NCI-CTC 4.0 标准分为0～Ⅳ度。

1.4统计学处理采用SPSS 19.0处理相关数据，计数资料用百分数表示，比较用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.12组近期疗效比较试验组0例CR、3例PR、19例SD、21例PD，有效率为6.9%，疾病控制率为51.2%；对照组0例CR、0例PR、6例SD、23例PD，有效率为0.0%，疾病控制率为20.6%，2组有效率和疾病控制率比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。

2.2不良反应试验组患者常见的不良反应有高血压、蛋白尿、骨髓抑制、手足综合征和腹泻。其中高血压发生率为46.51%(20/43),Ⅲ、Ⅳ度3例,占6.98%；蛋白尿发生率27.91%(12/43), Ⅲ、Ⅳ度1例, 占2.33%；白细胞减少发生率为48.84%(21/43),无Ⅲ、Ⅳ度发生；血小板减少发生率为30.23%(13/43), Ⅲ、Ⅳ度2例, 占4.65%；贫血发为18.60%(8/43), Ⅲ、Ⅳ度1例, 占2.32%；手足综合症发生率27.90%(12/43), Ⅲ、Ⅳ度2例, 占4.65%；腹泻发生率为18.60%(8/43),无Ⅲ、Ⅳ度发生。3例患者因出现Ⅳ度高血压及高血压危象而减少阿帕替尼剂量继续治疗。

2.32组生活质量评分改变情况比较试验组患者KPS评分好转23例(53.5%)、恶化20例(46.5%)，对照组好转8例(27.6%)、恶化21例(72.3%)，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

近年来，胃癌发病率呈逐年上升趋势，2015年资料显示我国胃癌占恶性肿瘤发病率的第2位，死亡率占第3位，就诊时多为晚期，甚至已出现多个部位转移。多采取以多药化疗为主的综合治疗，效果仍不理想，大部分还患者出现复发、转移或进展，生存时间明显缩短。寻找新的药物成为临床及基础研究的重点。

肿瘤的生成、发展和进展转移与肿瘤新生血管的密切关系已被广泛认同，多种实体瘤中临床试验中显示肿瘤血管生成是肿瘤生长、浸润和转移的关键环节[6]；肿瘤组织需依赖新生血管提供的氧气和营养物质来满肿瘤细胞的恶性增殖，肿瘤血管生成主要通过血管内皮细胞的分化、增生促进肿瘤新生血管的形成及逐渐生长。研究证实血管内皮生长因子受体-2(vascularendothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)和血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)结合后可发生自动磷酸化，在调节血管内皮细胞有丝分裂、促进血管生成及增加VEGF的弥散中起重要作用，VEGF和VEGFR结合后激发相关级联反应促进血管内皮细胞有丝分裂从而促进形成肿瘤新生血管，因此，VEGFR酪氨酸激酶抑制剂成为抗肿瘤血管生成新的治疗靶点[7]。

阿帕替尼由我国自主研制的具有控制肿瘤生长活性的口服小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，可高度选择性结合VEGFR-2，竞争性抑制VEGFR-2与VEGF-A的结合，阻断血管内皮细胞增生的级联反应，从而抑制肿瘤生长、进展和转移。其与化疗药物联用表现出协同作用并且不会增加不良反应。已被推荐用于二、三线化疗失败的晚期胃癌的治疗，尤其是联合化疗效果更为明显[1]。

本研究观察阿帕替尼姑息治疗晚期转移性胃癌的近期疗效、生活质量改善情况和不良反应。结果表明，阿帕替尼应用后的有效率为2.33%，疾病控制率为41.8%，略低于联合化疗的文献报道，因为与化疗药物联合应用除阿帕替尼的抗肿瘤活性外，还有细胞毒性药物的直接抗肿瘤作用。消化道毒性，外周神经毒性，肝、肾毒性及骨髓抑制等多为Ⅰ、Ⅱ度，极少出现Ⅲ、Ⅳ度。

总之，阿帕替尼单药姑息治疗晚期转移性胃癌，能增加肿瘤控制率，且能适度延长生存时间，改善生活质量；且较少严重不良反应发生，可作为晚期转移性胃癌的姑息治疗方案之一，优于最佳支持疗法。

参考文献：

[1] 秦叔逵,李进. 阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志,2015,20(9):841-847.

[2] 丁林,江志敏,李怀,等. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗:文献复习及病例报道[J]. 岭南现代临床外科,2015,15(6):656-660.

[3] 王永莎,范娟,傅少志,等. 阿帕替尼联合紫杉醇不同时序给药治疗肺癌的实验[J]. 肿瘤防治研究,2016,43(7):560-565.

[4] 范旻浩. 小分子抗血管生成药物治疗复发转移性乳腺癌的预测和预后因子研究[D].上海：复旦大学,2013.

[5] 林岩松,王宸,李慧,等. 甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘难治性甲状腺癌的短期疗效及安全性初步报告[J]. 中国癌症杂志,2016,26(9):721-726.

[6] 庆琳琳,李建生. 肿瘤血管生成的研究进展[J]. 胃肠病学和肝病学杂志,2005,14(2):218-222.

[7] LONGO R , GASPARINI G. Challenges for patient selection with VEGF inhibitors[ J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2007, 60(2): 151-170.