酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗Ph阳性急性淋巴细胞白血病的临床观察

苗 真，甘思林，邢海洲，刘延方，谢新生，程远东，孙 玲，万鼎铭，孙 慧

（郑州大学第一附属医院血液科，河南郑州450052）

酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗Ph阳性急性淋巴细胞白血病的临床观察

苗 真，甘思林，邢海洲，刘延方，谢新生，程远东，孙 玲，万鼎铭，孙 慧

（郑州大学第一附属医院血液科，河南郑州450052）

目的观察酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗Ph阳性急性淋巴细胞白血病的疗效及毒副反应。方法回顾性分析41例成人初治Ph阳性急性淋巴细胞白血病的治疗资料，比较观察应用酪氨酸激酶抑制剂联合化疗方案的联合组（21例）及单纯应用化疗方案的单纯化疗组（20例）的缓解率、缓解持续时间、中位生存期、生存率、粒细胞缺乏时间、出血率、感染率等指标。结果联合组和单纯化疗组的诱导缓解率分别为85.7%和55.0%（P=0.030）；平均缓解时间分别为10.3个月和6.5个月（P=0.020）；联合组和单纯化疗组的中位生存期分别为12.0个月和10.0个月，累积半年生存率分别为95.2%和75.0%，1 a生存率分别47.6%和20.0%（P=0.009）。2组均出现Ⅳ度骨髓抑制，2组化疗后中性粒细胞缺乏持续时间比较差异均无统计学意义（P=0.196）；2组继发出血率52.4%和45.0%（P=0.880）、感染率61.9%和55.0%（P= 0.650）等非血液学毒性发生率差异均无统计学意义。结论酪氨酸激酶抑制剂联合化疗能够更好地缓解Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者病情，延长患者生存期，且毒副反应未见明显增加。

Ph染色体；急性淋巴细胞白血病；酪氨酸激酶抑制剂

Ph阳性急性淋巴细胞白血病在成人急性淋巴细胞白血病中的发生率可达20%～30%，预后不良，其缓解率低，缓解期与生存期明显短于Ph阴性急性淋巴细胞白血病。酪氨酸激酶抑制剂主要通过阻断BCR/ ABL融合基因和干细胞因子受体的磷酸化过程，阻止Ph阳性白血病细胞的增殖，促进其凋亡而发挥治疗作用，本研究通过对酪氨酸激酶抑制剂联合化疗与单纯化疗疗效和毒副反应比较，为Ph阳性急性淋巴细胞白血病治疗提供临床依据与指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料入组我院2011年2月至2013年2月收治的Ph阳性急性淋巴细胞白血病应用酪氨酸酶抑制剂（包括伊马替尼17例、达沙替尼2例、尼洛替尼2例）联合化疗方案者21例，男9例，女12例，中位年龄40（20～69）岁；同期单一化疗方案者20例，男9例，女11例，中位年龄40（18～65）岁。细胞分子生物学检测：所有Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者经RTPCR方法检测 BCR/ABL融合基因（p190、p210）或FISH检查。遗传学检查：采用直接法或培养法制备骨髓染色体标本，采用R显带技术进行核型分析。诊断标准和疗效评价参照文献［1］。

1.2 治疗方法联合组：持续伊马替尼400～600 mg·d-1、达沙替尼100～140 mg·d-1或尼洛替尼800 mg·d-1，联合标准VDCP方案诱导治疗，缓解后联合VDCP、MEA、TA、CAT及大剂量甲氨蝶呤、大剂量阿糖胞苷方案、Hyper-CVAD交替巩固强化治疗。部分患者治疗过程出现不能耐受或严重骨髓抑制，间断应用酪氨酸酶抑制剂，例如中性粒细胞＜0.5×109·L-1，血小板＜20×109·L-1。单纯化疗组：标准VDCP方案诱导治疗，缓解后VDCP、MEA、TA、CAT及大剂量甲氨蝶呤、大剂量阿糖胞苷、Hyper-CVAD方案交替巩固强化治疗。2组化疗期间均予水化及碱化治疗，监测血常规指标，出现异常及时给予输注红细胞、血小板、粒细胞集落刺激因子应用及抗感染等对症支持治疗。

1.3 观察指标比较观察2组的缓解率、缓解持续时间、中位生存期、生存率、粒细胞缺乏时间、出血率、感染率等指标。其中缓解率包括诱导缓解率及总缓解率。诱导缓解率指初治诱导化疗后达血液学完全缓解率，总缓解率指至病例观察截止时间患者化疗达血液学完全缓解率。

1.4 统计学处理采用SPSS 16.0进行统计分析，2组间率的比较采用χ2检验，生存率采用Kaplan-Meier曲线评估和Log rank检验、Breslow检验比较；计量资料用s表示，比较采用t检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 疗效联合组和单纯化疗组的诱导缓解率分别为85.7%和55.0%（P=0.030）；平均缓解时间分别为10.3个月和6.5个月（P=0.020）。联合组和单纯化疗组的中位生存期分别为12.0个月和10.0个月，累积半年生存率分别为95.2%和75.0%，1 a生存率分别47.6%和20.0%（P=0.009）。见表1。

2.2 毒副反应2组均出现Ⅳ度骨髓抑制，2组化疗后中性粒细胞缺乏持续时间分别为10.9 d和9.5 d，比较差异均无统计学意义（P=0.196）；2组继发出血率52.4%和45.0%（P=0.884）、感染率61.9%和55.0%（P=0.650）等非血液学毒性发生率差异均无统计学意义。见表1。

表1 2组治疗效果比较

3 讨论

酪氨酸激酶抑制剂对于主要表达p210的慢性粒细胞白血病疗效已得到明确认可。Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者中有60%～80%是表达p190，其余的表达p210。Ph阳性急性淋巴细胞白血病是急性淋巴细胞白血病中一组预后不良的特殊群体，常规化疗的缓解率低，缓解时间和生存期短，长期生存率低；酪氨酸激酶抑制剂问世前，Ph阳性急性淋巴细胞白血病预后极差，复发率高，3 a生存率不足15%，部分患者对化疗耐药，达不到缓解，即使行allo-HSCT其存活的机会也只有5%左右［2-3］。

本研究发现，联用酪氨酸激酶抑制剂后初治诱导化疗缓解率明显提高，与单纯化疗组比较，诱导缓解时间明显提前。虽然累积总体缓解率差异无统计学意义，但因缓解时间提前，联合酪氨酸激酶抑制剂组患者肿瘤负荷减小，相关并发症减少，中位生存期和半年总生存率、1 a总生存率高于单纯化疗。国外研究［4-6］有相似发现，应用酪氨酸激酶抑制剂在改善患者的长期生存率方面有效，患者的长期生存率不低于异基因造血干细胞移植。Ph阳性急性淋巴细胞白血病存在早复发、易复发，本研究联合治疗持续缓解时间明显大于单纯化疗。

酪氨酸激酶抑制剂可以选择性抑制C-ABL、BCR/ ABL、C-KIT和血小板衍生生长因子受体（PDGF-R）。体外研究表明，酪氨酸激酶抑制剂能够通过诱导凋亡、抑制增生来抑制BCR/ABL阳性细胞的生长。我们推测，Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者应用酪氨酸激酶抑制剂联合化疗，能促使急性淋巴细胞白血病细胞的凋亡，延长持续缓解时间。但是，基于其对C-ABL、PDGF-R基因均有抑制作用，联合化疗是否会延长骨髓抑制期、增加相关并发症尚未证实。

本研究发现，2组均出现Ⅳ度骨髓抑制，中性粒细胞缺乏时间及继发出血、感染等发生率相近，提示酪氨酸激酶抑制剂的应用并未增加治疗相关毒副反应。联合组只有1例应用达沙替尼化疗后合并严重感染及弥散性血管内凝血导致死亡，故把握酪氨酸激酶抑制剂应用时机、调整酪氨酸激酶抑制剂用量和及时对症支持治疗，可有效避免严重毒副反应的发生，而且单纯化疗组为提高缓解率而加强化疗强度，骨髓抑制严重及发生出血、感染等风险增高，有研究［7］表明更强烈的化疗只能改善诱导缓解率，不能增加长期缓解率及提高长期生存率。

酪氨酸激酶抑制剂联合化疗的耐受性好，适用人群广，国内外亦认为酪氨酸激酶抑制剂联合低强度化疗药物在老年Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者治疗中已作为一线诱导化疗方案，缓解后治疗采用酪氨酸激酶抑制剂联合化疗，并根据微量残留病监测结果以及患者的耐受性等来调整药物的剂量和疗程［8］（本研究因老年病例只有3例，未做统计分析）。因此，对于Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者，一旦确诊，建议应尽早联用酪氨酸激酶抑制剂实现完全缓解，然后继续联用酪氨酸激酶抑制剂作为一线巩固维持治疗。

［1］ 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.北京：科学出版社，2007：168-218.

［2］ Takeuchi J，Kyo T，Naito K，et al.Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs，followed by intensive consolidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia：the JALSG-ALL93 study［J］.Leukemia，2002，16（7）：1259-1266.

［3］ Annino L，Vegna ML，Camera A，et al.Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia（ALL）：long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study［J］.Blood，2002，99（3）：863 -871.

［4］ Yanada M，Takeuchi J，Sugiura I，et al.High complete remission rate and promising outcome by combination of Imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-Positive acute lymphoblastic leukemia：a phaseⅡstudy by the Japan adult leukemia study group［J］. Journal of Clinical Oncology，2006，24（3）：460-466.

［5］ Lee HJ，Thompson JE，Wang ES，et al.Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia［J］.Cancer，2011，117（8）：1583-1594.

［6］ Yanada M，Ohno R，Naoe T.Recent advances in the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia［J］.International journal of hematology，2009，89（1）：3-13.

［7］ Kantarjian H，Thomas D，O'Brien S，et al.Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide，vincristine，doxorubicin，and dexamethasone（Hyper-CVAD），a dose-intensive regimen，in adult acute lymphocytic leukemia［J］.Cancer，2004，101（12）：2788-2801.

［8］ 张越峰，陈志妹，楼基余，等.Ph染色体阳性的成人急性淋巴细胞白血病临床分析［J］.中华血液学杂志，2011，32（12）：814-818.

Clinical Observation of Tyrosine Kinase Inhibitor Combined with Chemotherapy in the Treatment of Ph Positive Acute Lymphatic Leukemia

Miao Zhen，Gan Silin，Xing Haizhou，Liu Yanfang，
Xie Xinsheng，Cheng Yuandong，Sun Ling，Wan Dingming，Sun Hui
（Department of Hematology，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

ObjectiveTo investigate the curative effect and toxicities of tyrosine kinase inhibitor combined with chemotherapy in the treatment of Ph positive acute lymphoblastic leukemia.MethodsThe treatment data of the 41 cases of adult with Ph positive acute lymphoblastic leukemia were analyzed retrospectively.Twenty-one cases were treated by tyrosine kinase inhibitors combined with chemotherapy，twenty cases were treated by the single chemotherapy.The response rate，relieve duration，median survival，survival rate，granulocyte lack time，bleeding rate，infection rate and other indicators were compared between the two groups.ResultsThe induced remission rate was 85.7% in the combination group，and was 55.0%in the pure chemotherapy group（P=0.030）.The average alleviate time were 10.3 months and 6.5 months respectively（P=0.020）.The median survival time were 12.0 months and 10.0 months respectively，the cumulative half year survival rate were 95.2%and 75.0%respectively，and 1-year survival rates were 47.6%and 20.0%respectively（P=0.009）.Bone marrow suppression with gradeⅣwas observed in the two groups，neutrophils lack duration had no statistical difference between the two groups after chemotherapy（P =0.196）.The secondary hemorrhage rate of the two groups were 52.4%and 45.0%respectively（P=0.880），the infection rates were 61.9%and 55.0%respectively（P=0.650）.ConclusionTyrosine kinase inhibitor combined with chemotherapy can significantly improve the response rate of Ph positive acute lymphoblastic leukemia，improve the survival，and the toxicities can be tolerated.

Ph chromosome；acute lymphoblastic leukemia；tyrosine kinase inhibitor

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.02.009

R733.7；R730.58

A

1673-5412（2014）02-0119-03

2013-11-27）

苗真（1990-），女，硕士在读，主要从事血液疾病研究。E-mail：854339812@qq.com

孙慧（1956-），女，教授，主任医师，博士生导师，主要从事血液疾病研究。E-mail：sunhui371@medmail.com.cn