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肥厚型心肌病患者在心肺运动中核心指标的特征性研究*

时间:2024-08-31

陈颖哲, 孙兴国, 台文琦, 宋 雅,3, 石 超, 郝 璐,3, 王继楠,3,胡小莹, 张 也, 刘 方

(1. 中国医学科学院 北京协和医院 国家心血管中心阜外医院 心血管疾病国家重点实验室,心血管疾病国家临床医学中心,北京100037;2.首都医科大学附属北京中医医院,北京100010;3. 重庆医科大学附属康复医院,重庆 400050)

肥厚型心肌病(hypertrophy cardiomyopathy,HCM)是一种以左室肥厚为特征的心肌疾病,可能是由于编码肌小节和其他肌纤维蛋白基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病;其心脏病理改变是造成整体功能受限、临床症状甚至死亡的原因[1]。目前治疗主要包含室间隔切除术、经皮室间隔心肌消融术及药物对症治疗[2]。由于本疾病存在极高的猝死风险,因此早期识别高危HCM患者的整体功能状态、危险分层及预后判定显得尤为重要[3]。

心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing,CPET)作为目前临床上唯一无创伤性整体功能评估方式,整合了心肺耦合理论和先进计算机技术,由循环连接起外呼吸和内呼吸(细胞代谢)再经过计算机记录和计算,最好的体现了人是不可分割的整体,对各脏器之间的耦合提供科学化的数据采集和客观的定量分析[4-7]。CPET已经广泛应用于麻醉手术前风险评估、早早期诊断(心肌缺血及肺动脉高压)、诊断及鉴别诊断、客观定量的评估疾病严重程度、死亡及存活的预后预测、心衰移植时机选择标准之一、监测和筛选高危人群、指导运动处方的制定、客观定量的评估治疗效果和对于健康人群和亚健康人群功能状态的区分等[8]。此外CPET中的波浪式呼吸为心衰典型表现之一,在一项为期2年的随访性研究中入组1 239例左室射血分数中度下降(LVEF40%~49%)患者和4 482例左室射血分数下降(LVEF<40%)患者中存在运动中波浪式呼吸的预后较差[9];而我们对508例心衰患者半年内死亡及再住院率研究分别发现波浪式呼吸加上较低的摄氧通气有效性及较高的二氧化碳通气有效性是两项精准预测指标[10,11]。肺动脉高压评估方面,CPET描述了肺动脉高压患者的运动病理生理表现及右向左分流的表现,目前在临床上作为肺动脉高压严重程度和预后的重要依据[12,13]。心衰心脏移植:自1986年到2016年心肺移植协会心脏移植标准,峰值摄氧量≤14 ml/(kg·min)一直作为心脏移植标准之一[14]。对于HCM,CPET存在造成晕厥的风险而可能少用,近年随着对于HCM运动安全性和整体功能状态的认知,2014年欧洲心脏病学会等国外指南皆一致推荐CPET作为核心评估手段[2]。此外,CPET可对心功能状态、HCM、心衰乃至于猝死作出预测[15,16]。目前从整体角度对于CPET中核心指标的特征研究相对较少,且对于HCM患者个体的疾病严重程度及疾病预后预测无明确客观的评估标准,本研究对此进一步探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年4月至2020年1月在中国医学科学院阜外医院完成CPET试验的244例受试者为研究对象。其中25例正常健康受试者,219例患有肥厚型心肌病的患者,所有患者治疗根据2017年中国肥厚型心肌病管理指南[17]规范化常规治疗。本研究所有受试者均签署本项检查知情同意书。

纳入标准:正常组为阜外医院体检结果未见异常的正常健康人。患者组选择诊断为肥厚型心肌病患者(诊断标准根据2017年中国肥厚型心肌病管理指南[17],2011年ACCF/AHA肥厚型心肌病诊断与治疗指南[18],2014ESC年肥厚型心肌病诊断和管理指南[2])

心脏超声提示:(1)室间隔肥厚与左室游离壁厚度比≥1.5 cm;(2)二尖瓣前叶收缩期向前移动及主动脉收缩中期关闭现象;(3)左室流出道狭窄<2.0 cm;(4)左室流出道血流流速加快;(5)静息时收缩期左室心尖部心腔与流出道压力阶差>30 mmHg,则认为存在流出道梗阻,对称性左室肥厚时室间隔与左室游离壁一致。

排除标准:病情严重非稳定期患者(严重血流动力学不稳定者;高危不稳定心绞痛;未控制的严重心力衰竭;有症状的严重主动脉瓣狭窄;严重的心律失常急性肺栓塞或肺梗死,急性主动脉夹层等)。

1.2 一般资料收集

一般资料收集:记录研究对象的一般临床资料,包括年龄、性别、疾病、身高、体重等信息,并计算BMI。

1.3 CPET 方案实施

使用具有测定12导联心电图、血氧饱和度、无创血压及气体交换等功能的意大利科时迈(COSMEDS.R.L)公司生产的PETErgoOmnia 1.6.2心肺运动测试系统。每天在实施CPET前通过流速气流定标;氧气和二氧化碳高、低浓度两点式系统自身定标,代谢模拟器多种流速严格定标[19-21]通过后才用于检测。所有受试者签署知情同意书后,首先完成坐位静态肺功能检查,然后在功率自行车上进行症状限制性踏车运动,同时记录12导联心电图、血氧饱和度、无创血压、各项肺通气指标[22]。按照美国加州大学洛杉矶分校(Harbor-UCLA)医学中心标准连续递增功率方案,完成症状限制性CPET:先记录静息3min,然后以60 r/min蹬车速率无负荷热身3min,根据患者年龄、性别、疾病和估计的功能状态预设功率自行车功率递增速率10~30 W/min, 使患者在6~10 min内达到症状限制性极限CPET[20,21],鼓励达Borg评分表的评分19以上。获得运动中最大运动功率,即峰值功率(Ramp递增方案)。恢复期休息至少5 min。运动结束后询问受试者停止运动的原因,并记录其Borg评分表的评分数。

1.4 统计学处理

所得数据采用Excel公式及 SPSS统计软件包分析处理,计量资料以均数±标准差(±s)表示,两组均数之间比较采用独立样本t检验,应用Logistic线性回归分析探究峰值摄氧量与心肺运动中各核心指标及峰值收缩压之间相关性。

2 结果

2.1 一般临床资料的比较

本研究HCM患者年龄为(46.7±12.8)岁,男性占74.4%,与正常组对比无统计学差异(P=0.167,表1)。

2.2 受试者CPET核心指标特点比较

肥厚心组峰值摄氧量(peak oxygen uptake,Peak)(L/min、ml/(min·kg))、无氧阈(anaerobic threshold, AT)(L/min、ml/(min·kg)、%pred)、峰值氧脉搏(peak oxygen pulse, Peak O2pulse)(ml/beats、%pred)、峰值收缩压(Peak SBP)(mmHg)、峰值运动负荷(W/min)、峰值心率(peak heart rate,bpm)、摄氧通气效率峰值平台(oxygen uptake efficiency plateau,OUEP)(比值、%pred)、V5导联ST-T下降幅度和斜率皆低于正常组,差异有统计学意义(P均<0.05)。二氧化碳通气有效性平均90 s最小值(lowest value of carbon dioxide ventilatory efficiency, Lowest)(比值、%pred)、二氧化碳通气效率斜率(slope of linear regression of minute ventilation over carbon dioxide elimination, but ignoring its intercept,Slope)(比值、%pred)高于正常组,差异有统计学意义(P均<0.05), 仅静息心率无明显差异。正常组与病例组整体功能状态评估结果比较(表1)。

2.3 肥厚心组CPET核心指标峰值摄氧量分别与无氧阈、峰值氧脉搏、OUEP、/Slope、Lowest /的百分预计值的线性相关关系

本研究中肥厚心组CPET中核心指标:峰值 摄 氧 量(65.2±13.8,22.8~103.4)、无氧阈(66.4±13.0,33.7~103.5)、峰值氧脉搏(84.3±19.0, 90.9~126.0)、OUEP(99.2±13.4,69.1~155.5)、Slope(108.5±17.9,66.9~164.9)、Lowest(108.0±13.2,70.4~154.0);其 余 指 标:峰值功率(136.6±38.7,35.5~263.0)、静息收缩压(113.0±18.7,71.7~178.7)、静息舒张压(75.3±14.1,71.7~178.7),峰值收缩压(165.3±30.7,86~274)、峰值心率(136.3±24.3,48.3~193.3)、静息分钟通气量(11.3±2.4,5.9~19.1)、峰值分钟潮气量(56.1±16.7,14.8~122.1)。肥厚心组在CPET核心指标中峰值摄氧量百分预计值与无氧阈、峰值氧脉搏、OUEP、峰值收缩压呈正相关;与LowestE/CO2和E/CO2Slope呈负相关(表2,图1)。

2.4 HCM组CPET中9图趋势的特异性变化

在肥厚心组中有35%患者出现摄氧量曲线随功率递增变缓;29%患者出现氧脉搏曲线上升到运动终末期斜率变缓;5%患者出现氧脉搏上升变缓呈平台并下降;28%的患者出现不典型波浪式呼吸现象;5%出现典型波浪式呼吸现象;42%患者出现运动终末期V5导联ST-T段进一步压低;6%则出现ST-T段上抬的趋势(图2)。

3 讨论

3.1 CPET中整体功能状态的核心指标

本研究结果显示,以HCM为主体的病例组患者的CPET中核心指标峰值摄氧量与无氧阈、OUEP、氧脉搏、血压、等指标在反应HCM患者的整体功能状态存在很好的相关性,能够真实反应HCM患者的心肺代谢耦合、气体交换、血流动力学等病理生理状态。此外,峰值摄氧量、无氧阈、峰值氧脉搏、峰值收缩压、峰值运动负荷、峰值心率和OUEP[20-21]均低于正常组,说明HCM患者由于病理因素影响的整体功能普遍受限。而在CPET核心指标中,无氧阈、峰值氧脉搏、OUEP、峰值收缩压皆与峰值摄氧量呈现正相关的线性关系。反之,和与峰值摄氧量呈现负相关的线性关系。峰值摄氧量、峰值氧脉搏主要反应呼吸、循环及外周骨骼肌代谢系统之间的耦合和匹配情况。无氧阈则是机体在CPET递增负荷运动过程中,骨骼肌中线粒体的供能方式由以有氧代谢为主体的方式转为无氧代谢为主体的拐点。也就是人体自长时间亚极量运动负荷过程中保持血乳酸浓度和血乳酸丙酮酸比值不持续增加的最高耗氧值[4]。反应机体运氧能力。

表1. 两组一般资料及心肺运动核心数据

表2. 肥厚心患者在CPET中峰值摄氧量百分预计值和其他相关性分析(n=219)

图1. 肥厚心患者CPET中峰值摄氧量百分预计值与其他核心指标及峰值收缩压的线性回归关系汇总

图2. 肥厚心组患者CPET中9图的特征性变化

HCM从病理生理及病理转归而言,病理上可见心脏肥大、心室壁不规则增厚、心腔狭小、心室顺应性下降,每搏量下降,但由于左心室有良好的心肌代偿功能,导致代偿性左室心肌收缩力的增加,增加射血量来补偿腔室容量不足引起的低心排量,患者可见运动后血压升高的临床表现与正常人无异。失代偿期则体现在当以左心室代偿性增加心肌收缩力同时加重心肌缺血情况,最后导致心肌纤维化,心肌收缩力下降,每搏量下降,最后造成心力衰竭。既往由于考虑运动负荷检查对HCM患者特殊病理状态可能存在一定的风险,因此只停留在静态心脏超声、心脏核磁等形态学检查,然而,传统的检查评估手段无法真实反应HCM患者的功能状态及心肺储备的情况,故存在一定局限性。近年来,国外多项研究已经证实CPET的安全性及可靠性,目前国内在HCM患者应用CPET评估仍处于起步阶段,本研究提出临床中HCM患者在CPET中特殊的指标变化及9图中的趋势改变,综合判定其整体功能状态、疾病诊断、危险分层、代偿与失代偿等。

3.2 HCM患者在CPET中9图的特征性变化

除了上述核心指标的变化外,CPET中的9图也有助于HCM患者的状态评估,其中HCM患者在运动过程中摄氧量对应功率递增斜率到达运动终末期斜率变缓或呈平台,以及氧脉搏上升斜率变缓呈平台或下降,皆提示运动过程中尤其是在运动终末期机体由于生理或病理因素导致以循环为主体的摄氧动力学出现障碍(HCM患者病理性舒张功能下降或心肌收缩力下降,造成的每搏量下降),进而造成心肺的匹配不足所呈现的氧供需不平衡的病理生理表现,相关指标的变化与9图中趋势走向可作为HCM病因诊断及严重程度升级。

3.3 疾病的严重程度及预后的预测

根据欧洲最新HCM管理指南中提出延伸的建议:CPET用于评估HCM患者的严重程度及运动耐力、收缩压的改变、早期发现适合室间隔消融术的患者[18]。HCM疾病的演进过程主要为初期的心肌缺血,CPET中的上述相关指标的逐渐下降,直到疾病的终末期舒张功能受限、收缩功能下降而出现血流动力学障碍,本研究中病例组中有28%的患者出现不典型波浪式呼吸现象;5%出现典型波浪式呼吸现象,提示患者可能已经达到心功能不全的程度。此外,针对HCM的预后,多项研究中表明了CPET中峰值摄氧量、/slope、CP等指标对于HCM患者远期预后、再住院率、猝死风险、心脏移植有很好的相关性[23-27]。因此CPET不仅可对于疾病的诊断及鉴别诊断作客观的评估,也可以进一步区分其危险分层,及预后的预测。

3.4 心电图变化

HCM患者心电图表现差异很大,静息时心电图可表现为正常心电图或异常心电图,异常心电图主要为左室肥厚表现、除极异常(病理性Q波、裂碎QRS波)、复极异常(ST-T段压低,T波异常)、心律失常(房性心律失常、室性心律失常、传导阻滞)等。在临床研究中发现运动负荷对于HCM与冠心病的鉴别有其临床价值[28]。而在运动中则可出现ST-T随着功率负荷增加至运动终末期进一步压低,深而倒置的T波进一步加深。在本研究样本中,病例组42%患者出现运动终末期V5导联ST-T段进一步压低;6%则出现ST-T段上抬的趋势。

综上所述,本研究结果中CPET核心指标对于HCM患者有其特异性,但并不是观察某单一指标或现象,须综合各项指标及趋势来辨别和描述HCM患者的整体状态。心肺运动作为唯一无创伤性整体功能评估的临床手段,对于HCM患者在临床上的整体功能状态评估、疾病严重程度及危险分层、代偿及失代偿期的鉴别、疾病诊断及预后预测具有其一定价值,适合广泛运用于临床。

本研究具有以下局限性:(1)CPET中心电图只根据最常见肥厚的导联V5进行分析描述,未来可以扩大样本量针对十二导联进行更深入探讨;(2)本次研究为单中心研究,纳入样本量较小,接下来有待进一步扩充样本量进行研究,不断完善HCM的特异性分析与研究。

本文无利益冲突。

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