心肺运动试验用于冠心病诊断价值的临床研究*

朱珊雨，王 曦，孙兴国

（1. 重庆医科大学附属第一医院，重庆400016；2. 中国医学科学院阜外医院 国家心血管病中心北京协和医学院心血管疾病国家重点实验室国家心血管疾病临床医学研究中心，北京100037）

根据《中国心血管病报告2018》显示，随着社会经济的发展、人口老龄化及城镇化进程的加速，中国心血管病危险因素流行趋势明显，导致心血管病的发病人数持续增加，而冠状动脉粥样硬化性心脏病作为心脑血管疾病中一大类疾病，患病率仍处于持续上升阶段，中国居民冠心病死亡率继续保持2012年以来的上升趋势[1]。对于如此庞大的患病人群来说，早期诊断有助于疾病的最佳防治。冠状动脉造影作为冠心病诊断的“金标准”，可以准确的反映冠状动脉狭窄的程度和部位，但其属于有创检查，费用较高，并且对于有相对禁忌症的患者来说是有风险的。心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）是一种可以通过测量气道内的气体交换而同步评估心血管系统和呼吸系统对同一运动应激反应情况的临床试验。对于高度怀疑冠心病的患者来说，它是一种公认的较有价值的临床评估工具，它具有费用低、无创、简单易行、可重复性高等优点，可作为冠脉造影等价格昂贵且侵入性操作的筛查工具[2,3]。而针对目前临床常用的运动平板实验，它有助于鉴别心电图呈假阳性的可疑冠心病患者[4]。

已有研究证实冠心病患者在CPET中相关指标（峰值摄氧量、峰值氧脉搏、摄氧量对应功率的递增斜率）会提前出现平台期，与健康人群相比出现显著降低，同时运动耐量、通气效率及摄氧效率也均有下降[5,6]，也有研究肯定了CPET在冠心病早期诊断中的价值[7-9]。故本研究旨在进一步评估CPET相关指标对于冠心病诊断的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取我院心血管内科从2018年3月至2019年9月临床疑似冠心病且病情相对稳定、年龄在18岁～80岁的患者共156例，受试者根据冠状动脉造影检查结果分为冠心病组（69例）及非冠心病组（87例）。受试者信息见表1。

排除标准：近期急性心肌梗死（72 h内）；不稳定型心绞痛；冠脉PCI术后；尚未控制的严重心律失常；尚未控制的高血压；严重的主动脉缩窄及降主动脉瘤；感染性心内膜炎；急性心肌炎或心包炎；急性/慢性充血性心力衰竭；急性呼吸衰竭、静息时血氧饱和度<85%；近期有动脉栓塞或肺栓塞；肺水肿或明显肺心病；未控制的哮喘；影响运动能力或运动可能导致恶化的非心肺疾病（如感染、肾功能衰竭、甲亢等）；近期参加过专业医学康复或运动训练；不能合作的精神障碍患者。

1.2 冠状动脉造影方法

冠状动脉造影采用GE平板DSA（美国）左冠状动脉至少4个、右冠状动脉至少2个不同体位投照，以尽量完全暴露冠状动脉解剖结构，该检查由重庆医科大学心内科心导管室医师完成。

1.3 冠心病诊断标准

至少有一支冠状动脉或其主要分支存在≥50%的狭窄。

1.4 CPET的步骤

CPET检查采用意大利COSMED测试仪检测。步骤包括[10]：（1）病人准备：通知患者穿宽松、舒适ACEI/ARE：血管紧张素转移酶抑制剂及其受体拮抗剂的运动鞋、袜和服装, 运动前勿饱餐或长时间空腹,勿吸烟或饮用浓咖啡。 准备好水杯和饮用水。（2）签署知情同意书,告知运动中的注意事项：试验医师首先将CPET的目的、意义、 运动方案、潜在风险和运动中正常反应告诉患者, 希望采用提醒、鼓励的方式,在运动中采用非语言方式相互沟通及其意义,并签署书面知情同意书。（3）试验准备：告知患者并令其熟悉运动方案、仪器设备和蹬车转速（60 r/min）,试戴咬口器和鼻夹(或面罩, 作为次选)以保证不漏气,调节自行车功率计座椅和手柄高度至最适位置,熟悉Brog评分表,常见运动停止原因和运动中明显不适时的非语言沟通方法。（4）试验医师评估患者,选择确定运动功率递增速率：在自行车功率计优于运动平板、咬口器优于面罩的原则下,医师根据患者心、肺、代谢等疾病的不同严重程度,结合性别、年龄、功能状态选择合适的功率递增速率,达到约10 min完成症状限制性最大极限运动。出现下列情况之一即终止运动[11]：胸痛、呼吸困难、面色苍白、乏力、头晕、下肢疼痛及站立不稳；心电图提示心肌缺血；严重心律失常；收缩压>250 mmHg，舒张压>115 mmHg或收缩压下降>20 mmHg；自觉用力程度分级Borg19-20级。

表1. 冠心病组及非冠心病组一般信息与临床相关指标对比

1.5 运动负荷心电图阳性标准

运动中出现典型的心绞痛；运动中心电图出现ST段下斜型或水平型下移≥0.1 mV，持续时间≥2 min；如运动前心电图已有ST段下降，则运动后ST段在原水平上再下移≥0.1 mV；运动中或运动后在R波占优势的导联上ST段缺血性弓背向上型上移≥0.1 mV。

1.6 统计学处理

采用SPSS统计软件及medcalc软件14.4.2.0，若计量资料服从正态分布以均数±标准差（±s）表示,若计量资料服从非正态分布以中位数表示，计数资料用率表示。冠心病组与非冠心病组组间对比使用独立样本t检验、非参数秩和检验及卡方检验。心肺运动各指标诊断价值分析使用卡方检验及ROC曲线。

2 结果

2.1 冠心病组与非冠心病组CPET数据对比

2.2 CPET相关指标正常参考值的判定

2.2.2 Peak O2 pulse%pred

根 据ROC曲 线（图1B）可 得 出，Peak O2pulse%pred诊断冠心病的最佳截断点为Peak O2pulse≤86%pred，在最佳截断点处其诊断冠心病的敏感度为50.7%，特异度为72.4%。

2.3 负荷运动心电图与CPET相关指标对于冠心病诊断的判定及其比较

156例受试者进行CPET，根据Wasserman等建议的诊断标准得出CPET指标包括：PeakO2%pred、Peak O2pulse%pred、ΔO2/ΔWR及 负 荷 心 电 图 的敏感度、特异度、假阳性率、假阴性率及正确率的数据详见表3，这四个核心指标单独使用均具有非常高（58%～60%）的预测诊断准确性。其中PeakO2%pred及ΔO2/ΔWR敏感度远高于负荷心电图，差异有统计学意义（P<0.01），Peak O2pulse%pred特异度与负荷心电图差异没有统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

心脏是一个独特的需氧器官，冠状循环血管不断供氧，因此当代谢需求增加时，通过冠脉循环血管收缩、供氧增加使正常心肌血流灌注能很快适应。但对于冠心病患者来说，出现冠脉病变（如血管狭窄、微血管功能不全等）后会导致局部心肌灌注过低、局部氧需求与灌注失衡，从而引起心肌缺血。CPET在运动下可以诱发冠心病患者心肌氧供需失衡，冠心病患者可表现为当运动功率超过心肌缺血阈值时，不能随功率增加而相应增加、/ΔWR突然降低、O2pulse不能升高至正常预计值或仅能保持稳定等情况，故CPET中有以上情况出现时均可有助于冠心病的诊断[6,12]，同时运动过程中有明显的心绞痛症状、负荷心电图的变化、血压及心率的改变都有提示意义。

已有相关临床试验结果[13-16]提示冠心病患者AT、PeakO2、Peak O2pulse、Δ/ΔWR较 非 冠心病组均明显降低。本研究结果提示，冠心病组中的PeakO2%pred、Peak O2pulse%pred、ΔO2/ΔWR与非冠心病组组间差异具有统计学意义（P<0.05），更加验证了冠心病人群在CPET的特征表现。但峰值负荷功率（Peak WR）、在无氧阈时的公斤摄氧量（O2/kg@AT）、在无氧阈时的代谢当量（METs@AT）在两组间差异无统计学意义，基线资料显示非冠心病组有年龄小、合并症少等优势，但女性占比多（55.2%），多因素分析发现性别为影响Peak Work Rate、O2/kg@AT、METs@AT的一大因素（P<0.05），故肯定了上述结果的合理性。

表2. 冠心病组与非冠心病组CPET数据

图1. Peak O2%pred、Peak O2 pulse%pred及ΔO2/ΔWR ROC曲线

表3. CPET指标与负荷运动心电图对于冠心病诊断的判定结果及其敏感性、特异性和准确率

结合大量临床研究，目前已有相关参考书籍及指南[12-17]指出CPET相关指标（如PeakO2%pred、Peak O2pulse%pred、ΔO2/ΔWR、无 氧 阈（AT）等）可用于评价心脏功能及心肌缺血程度，但所依据的诊断标准多基于Wasserman等建议的正常值参考标准，鉴于我国运动心肺及心脏康复起步较晚，因此缺乏我国国内人群的相关特点分析[10,18]。本研究根据CPET相关指标ROC曲线分析得出各个指标最佳截断点，PeakO2%pred诊断冠心病最佳截断值为PeakO2≤69%pred，较Wasserman等所建议的PeakO2≤83%pred低，可能与本研究所纳入人群特点相关。本研究中冠心病组69例（平均年龄63.4±8.8，女性占比33.3%，PeakO2%pred 69.0%），非冠心病组87例（平均年龄58.1±9.4，女性占比55.2%，PeakO2%pred 79.0%），两组在以上指标间的差异均有统计学意义（P<0.05）。PeakO2随年龄下降，女性PeakO2低于男性，同时也与身高、体重密切相关[12-19]，故对于以Wasserman公式计算出的最大摄氧量预计值为标准，PeakO2%pred下降较明显，因此本研究所得最佳截断值较Wasserman等建议的诊断标准低可能与上述因素相关。Peak O2pulse%pred诊断冠心病最佳截断值为Peak O2pulse≤86%pred，较Wasserman等所建议的Peak O2pulse≤80%pred高，可能与本研究人群使用β受体阻滞剂相关，本研究共纳入156例受试者，69例冠心病患者中有48例使用β受体阻滞剂（69.6%），87例非冠心病患者中有18例使用β受体阻滞剂（20.7%），总占比例为42.3%，β受体阻滞剂会降低受试者最大负荷心率[12,19]，导致O2pulse呈假性升高，故本研究所得出诊断冠心病最佳截断值较高可能与上述因素相关。ΔO2/ΔWR诊断冠心病最佳截断点为ΔO2/ΔWR≤7.3 ml/W，较Wasserman等所建议的ΔO2/ΔWR≤8.4 ml/W低，结合本研究及我院心肺实验室接诊人群特点分析，大部分人群下肢肌肉力量较差，且做踏车运动时协调能力不够好，缺乏更多的胸腹部、背部及手臂肌肉的参与[12]，可能引起摄氧能力的降低或满足其氧需求的能力不足，故本研究所得出ΔO2/ΔWR诊断冠心病最佳截断值较低。

本研究针对CPET指标在最佳截断值的敏感度、特异度以及诊断价值进行了统计分析验证，peak VO2%pred最佳截断点处其诊断冠心病的敏感度为55.1%，特异度为77.0%，AUC为0.698。Peak O2pulse%pred最佳截断点处其诊断冠心病的敏感度为50.7%，特异度为72.4%，AUC为 0.58。ΔO2/ΔWR最佳截断点处其诊断冠心病的敏感度为44.9%，特异度为87.4%，AUC为0.647。综上可知PeakO2%pred诊断冠心病特异度相比其他指标较高，ΔO2/ΔWR诊断冠心病敏感度相比其他指标高。通过曲线下面积 可 得，CPET相 关 指 标PeakO2%pred、Peak O2pulse%pred及ΔO2/ΔWR对于冠心病均有诊断价值（AUC>0.5），这一结果也符合国际上对于CPET相关指标检测心血管健康状况价值的肯定[20,21]。而且CPET本身也包括连续动态全程心电图分析，不建议各自分割使用，主张所有指标整体整合分析使用，综合所有CPET相关指标对冠心病诊断具有更高的诊断预测价值。根据上述研究结果分析，可以更加肯定CPET相关指标对于冠心病的预测诊断和诊断价值。

国际上关于CPET的临床推荐中提到了CPET相关指标诊断冠心病的意义[22]，也已有相关研究[8,9,23-25]证实CPET相关指标(如最大摄氧量、峰值氧脉搏、心率/氧脉搏斜率比、二氧化碳通气当量等)更能早期、准确诊断冠心病。因检查者仅靠T波、ST段改变确定心肌缺血，导致常用的负荷运动心电图检查假阳性率高，尤其是女性患者[26,27]，且对于部分患者负荷运动心电图可能存在边缘性改变（本研究已排除负荷心电图可疑阳性受试者），既往研究也显示负荷运动心电图诊断冠心病的敏感度及特异度远远低于其他指标[19,20]，本研究针对负荷运动心电图进行了冠心病患者与非冠心病患者的组间对比，提示负荷运动心电图组间差异有统计学意义（P<0.05）。故本研究也同时对比了负荷运动心电图及心肺运动相关指标诊断冠心病的敏感度、特异度、假阳性率、假阴性率及正确率（判定标准采用Wasserman等建议的正常值参考标准），发现PeakO2%pred及ΔO2/ΔWR敏感度远高于负荷运动心电图，差异有统计学意义（P<0.01），Peak O2pulse%pred特异度差于负荷运动心电图，差异无统计学意义（P>0.01）。因本研究人群特点所致PeakO2%pred及ΔO2/ΔWR最佳截断点低于Wasserman等建议的正常值参考标准，peakO2pulse%pred最佳截断点略高于Wasserman等建议的正常值参考标准，故PeakO2%pred及ΔO2/ΔWR敏感度较高、特异度较低。Peak O2pulse%pred特异度较高、敏感度较低。此结果也进一步肯定了CPET相关指标相对于负荷心电图的优势，但其判定的正常值标准还有待更大样本的研究。

CPET可以同时检测心血管和呼吸系统行使它们主要功能的能力，它适用于所有正常人和各种疾病且具有客观、定量等特点。对于冠心病这一大类患病率不断攀升的心血管疾病来说，CPET可以“早”早期发现这类患者的运动能力减退和气体交换异常, 有助于疾病的早期诊断，更能预测预后。本研究结果证实冠心病患者在CPET多个指标（PeakO2%pred、PeakO2/kg、Peak O2pulse%pred、ΔO2/ΔWR）上相比于非冠心病患者的差异，肯定了CPET相关指标（PeakO2%pred、Peak O2pulse%pred、ΔO2/ΔWR）诊 断冠心病的价值。

本研究有限性及对于未来研究的思考与展望：（1）CPET以摄氧量和二氧化碳排出量为代表的连续动态测定需要非常高的精准度，所以测定设备比较敏感、价高、需要严格质控、规范化操作及整体整合生理学医学相关分析判读[2,5,8-10]，急需临床心血管病学医师们学习理解并执行之；（2）本研究样本量较小，但所纳入的CPET相关指标均有显著差异，我们将在未来研究中开展更大样本量的相关研究进一步支持CPET的诊断价值；（3）因国内外研究人群差异大，地区差异大甚至心肺运动实验室所得的数据仍有差异，相关对比欠缺，需做进一步人群特征相关（涉及生活及运动习惯等差异）的CPET指标的测定及分析（精细到国家、地区甚至实验室）；（4）本研究已通过排除标准排除相关可能影响试验结果的因素，但临床患者个体化差异明显，CPET数据可能受多种因素影响，其更多影响因素也有待进一步发现及研究；（5）因临床上运用CPET时临床医生需针对患者试验情况、结合心电图血压等CPET相关指标等联合整体整合判断，故CPET运用于临床过程中时我们不能忽略患者实验情况（如症状、血压、心率、心电图等），切忌过分依赖相关指标所谓的正常值参考标准；（6）本文CPET的四个核心指标单独使用均具有非常高（58%～60%）的预测诊断准确性，如果能够使用整体整合生理学医学理念整合使用所有指标则可能具有更大价值，值得进一步深入研究探讨。

心脏康复现已逐渐在我国开展，作为心脏康复的基础-CPET更有待临床医生进一步学习，虽现在CPET运动存在一定局限性，但相信随着国内外更多相关研究的开展、疾病指南的更新、设备和技术的完善，CPET将获得更广泛的临床应用。