Kennedy病雄激素不敏感表现研究进展

李 芳， 陆志强

1. 复旦大学附属中山医院厦门医院肿瘤内科，厦门 361015 2. 复旦大学附属中山医院内分泌科，上海 200032

1 Kennedy病伴雄激素不敏感者比例较高

既往认为Kennedy病的主要表现为神经肌肉症状，雄激素不敏感仅作为次要临床表现，实际上Kennedy病患者常表现为雄激素不敏感。在美国，7%该病患者存在乳房发育，9%患者总睾酮水平升高，4%患者睾酮水平降低[1]。在法国，80%患者存在部分雄激素不敏感表现，其中男性乳房发育最为常见，占73%；86%患者存在性激素水平异常，68%患者睾酮水平升高[2]。在我国，34.8%患者存在男性乳房发育，50%患者雌激素水平升高，14%患者睾酮水平降低，17%患者睾酮水平升高[3]。虽然大多数Kennedy病患者在神经内科被诊断，但神经肌肉症状并非Kennedy病患者就诊的唯一因素，雄激素不敏感表现也为患者首次就诊的原因之一。Battaglia等[4]报道1例仅有内分泌异常的Kennedy病病例。该患者59岁时仍无明显神经肌肉症状，而因糖尿病、高脂血症、睾丸萎缩、乳房发育及血肌酸激酶水平升高就诊，无运动神经元病家族史，无神经肌肉症状及体征，肌电图提示神经源性肌电改变，最后因基因测序发现雄激素受体(androgen receptor，AR)基因第一外显子内三核苷酸胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)序列重复43次而确诊。

2 Kennedy病患者雄激素不敏感的临床表现

AR基因对男性胚胎时期第一性征的发育及青春期第二性征的发育均有重要作用。目前发现的AR基因突变共1 000余种，其中大多数突变可导致雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome，AIS)，且AIS患者常伴性腺发育异常[5]。Kennedy病患者雄激素不敏感症状多表现为男性乳房发育、性功能减退、睾丸萎缩、不育等，合并生殖器形态异常者少见。Ogata等[6]报道1例患者出生时阴茎短小伴尿道下裂，曾行尿道下裂手术治疗。该患者11岁时，阴茎长度低于同年龄平均水平，无神经肌肉症状及相关家族史。基因测序结果提示，AR基因第一外显子内CAG重复44次，其余位点未发现突变；家系调查发现，该患者母亲及姐姐均为致病基因携带者。由此推测，AR基因内CAG重复次数的增加影响了胚胎的性腺发育，导致患者外生殖器形态异常。另外1例Kennedy病患者29岁时出现明显的神经肌肉症状，而其出生时合并外生殖器异常，并相继出现了乳房发育、胡须减少、睾丸萎缩、性功能减退等表现。基因测序发现，AR基因第一外显子内CAG重复68次，超过Kennedy病患者常见的CAG重复次数(38～62次)。该患者AR基因其他位点未见突变，考虑外生殖器异常与CAG重复序列的异常增多相关[7]。结合既往报道发现，Kennedy病患者雄激素不敏感表现的严重程度个体差异大：表现轻微者可仅有乳房发育、性功能减退、不育、睾丸萎缩等；严重者则表现为外生殖器形态异常。个体雄激素不敏感严重程度目前尚无法预测。

3 Kennedy病患者AR基因突变的影响范围

AR在人体表达范围广泛，基因突变对内分泌系统的影响不仅局限于性腺，对于下丘脑-垂体-性腺轴的上游也产生一定影响。AR蛋白表达于下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)的神经元，参与GnRH与雄激素的反馈调节[8]。Kennedy病患者下丘脑神经元胞质和胞核内均存在异常AR蛋白的弥漫性聚集并伴有包涵体形成[9]。由此推测，异常AR蛋白表达导致分泌GnRH的神经元功能障碍，引起GnRH分泌异常，AR基因突变对下丘脑神经内分泌功能产生影响。

AR基因突变对垂体也存在影响。虽然Kennedy病患者垂体内无明显异常AR蛋白聚集[9]，但垂体对雄激素的敏感性下降的依据客观存在。Kennedy病患者由于雄激素抵抗，促性腺激素代偿性分泌增多，导致睾酮水平和促黄体素水平同时升高。磁共振检查发现，Kennedy病患者垂体体积明显大于健康人[10]，可能是由于促性腺激素代偿性分泌增多导致垂体增生肥大。既往对患者进行GnRH兴奋试验的报道不多[2, 6]。在这些报道中，GnRH兴奋后常出现促黄体素反应性增高。垂体对外源性GnRH反应性增加，间接提示垂体对雄激素的敏感性下降。此外，Kennedy病患者口服雄激素不能抑制促黄体素的升高，也提示垂体对雄激素的敏感性下降[11]。

AR蛋白广泛表达于生殖系统和神经系统，AR基因突变引起内分泌异常的机制较复杂，可能与AR基因突变后转录活性下降有关[12]。神经-内分泌调节异常在Kennedy病发生发展中的作用仍待进一步研究。

4 AR基因异常导致Kennedy病的发病机制

AR基因突变导致的疾病分为功能缺失性疾病和功能获得性疾病[5]。Kennedy病患者体内突变AR蛋白构象改变，异常蛋白的沉积和包涵体的形成对神经系统产生毒性作用[13]。突变AR蛋白毒性作用的产生依赖于雄激素，因此疾病临床表现仅在男性患者中出现，且神经肌肉症状在青春期后才逐渐出现，随年龄增长而逐渐加重，相同年龄段患者神经肌肉症状严重程度大致相同。药物去势治疗能改善Kennedy病患者及模型小鼠的运动障碍，并减轻细胞核内突变AR蛋白的沉积程度[14]。因此，既往将Kennedy病归为AR基因突变导致的功能获得性疾病。但Kennedy病患者雄激素不敏感的表现，特别是第一性征的改变，并不支持将Kennedy病仅归类于AR基因突变导致的功能获得性疾病。AR蛋白对男性胚胎时期第一性征的发育有至关重要的作用。AR基因突变使蛋白结构异常，影响AR蛋白正常功能的发挥，导致患者雄激素不敏感。因此，Kennedy病也是AR基因功能缺失性疾病。患者出现雄激素不敏感表现的年龄无特定规律，部分患者在青春期后出现男性乳房发育等，部分患者则在胚胎时期就出现第一性征发育异常[6-7]，而另一些并不出现明显雄激素不敏感症状。由此推测，雄激素不敏感发生与否及严重程度与年龄无关。但是由于目前相关报道及纳入的患者数量有限，需更多病例验证。Kennedy病的神经肌肉症状可用功能获得性疾病解释，而雄激素不敏感表现用功能缺失性疾病解释更为合理。因此，Kennedy病不仅是AR基因突变导致的功能获得性疾病，同时也是AR基因突变导致的功能缺失性疾病。

5 Kennedy病患者雄激素不敏感表现的鉴别诊断

Kennedy病患者的雄激素不敏感表现需与下述内分泌疾病相鉴别。(1)AIS：该病是AR基因突变导致的功能缺失性疾病，在合并染色体异常的不孕不育患者中，AIS占0.71%[15]。AIS根据临床表现，可分为完全性AIS(CAIS)和部分性AIS (PAIS)。CAIS患者染色体核型为46,XY的个体呈女性表现型，一般不合并神经肌肉症状，鉴别诊断不难。PAIS患者常有尿道下裂、阴茎短小、隐睾、睾丸小、无精子等表现，可仅有乳房发育或不育，患者一般不出现神经肌肉症状，基因测序有助于判断基因异常位点。(2)男性乳房发育症：该病可分为生理性、病理性、特发性3类。生理性乳房发育有3个年龄高峰，即新生儿期、青春期、老年期；病理性乳房发育主要原因有睾酮缺乏、雌激素产生增加、药物作用；特发性乳房发育指原因不能明确、各种激素测定均在正常范围内的患者，在男性乳房发育患者中约占85%。生理性及特发性男性乳房发育患者一般不合并神经肌肉表现，无神经肌肉疾病家族史；病理性乳房发育可有相应疾病的临床表现。详细的病史采集及辅助检查有助于鉴别诊断Kennedy病与AIS、男性乳房发育症。

综上所述，Kennedy病是由于AR基因突变导致的疾病，患者常因神经肌肉症状就诊。既往对患者的内分泌异常表现认识不足，导致误诊。Kennedy病患者存在雄激素不敏感表现者较多，主要表现为男性乳房发育、性功能减退、不育、睾丸萎缩等，生殖器形态异常者少见。AR基因突变不仅引起外周组织雄激素不敏感表现，对下丘脑-垂体-性腺轴的内分泌腺体均能产生一定影响。异常AR蛋白堆积导致神经肌肉症状的发生，同时AR蛋白正常功能的缺失导致雄激素不敏感表现。需将Kennedy病的雄激素不敏感表现与一些内分泌疾病进行鉴别，神经肌肉异常和内分泌异常并存是其重要诊断依据，最终诊断仍需AR基因测序结果。

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