血清25-羟基维生素D和骨钙素水平对2型糖尿病患者病程转归的预警价值

姜文娟， 张进安， 黎丹凤

复旦大学附属金山医院内分泌科，上海 201508

·论 著·

血清25-羟基维生素D和骨钙素水平对2型糖尿病患者病程转归的预警价值

姜文娟， 张进安， 黎丹凤

复旦大学附属金山医院内分泌科，上海 201508

目的： 探讨血清25-羟基维生素D(25-hydroxyvitaminD，25-OH-VD)和骨钙素(osteocalcin，OC)水平对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)病程转归的预警价值。方法： 选取2013年1月至12月在复旦大学附属金山医院内分泌科住院治疗的T2DM患者116例作为病例组，对照组为2013年在我院门诊体检的健康体检者50例，比较两组的年龄、体质指数(body mass index，BMI)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、血脂、血压、25-OH-VD及OC等生理指标。分析病例组25-OH-VD和OC与糖尿病肾病的相关性，进一步采用多元逐步回归分析25-OH-VD和OC水平与血脂、血压、BMI、FBG、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹胰岛素(fast insulin，FINS)、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)、肌酐(creatinine，CR)、尿酸(uric acid，UA)和颈动脉内膜中层厚度(carotid artery intimal medial thickness，CA-IMT)之间的相关性。结果： 病例组与对照组在年龄、血压、BMI和血脂间的差异无统计学意义，但病例组25-OH-VD水平低于正常对照组[(13.91±7.13) ng/mLvs(30.35±19.7) ng/mL,P=0.000]，病例组OC也低于对照组[(4.02±1.66) ng/mLvs(6.62±1.68) ng/mL,P=0.000]。病例组中，肾病患者的25-OH-VD水平明显低于尿微量白蛋白(urine microalbumin，U-MA)正常者[(10.33±3.46) ng/mLvs(16.45±7.95) ng/mL，P=0.000]，而两者之间OC水平差异无统计学意义[(3.91±1.67) ng/mLvs(4.09±1.67) ng/mL，P=0.558]。T2DM患者的25-OH-VD水平与BMI、血脂、血压、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、CR、UA和CA-IMT均无明显相关性。T2DM患者的OC水平与FBG、HbA1c和HOMA-IR负相关，而与FINS、CR和CA-IMF正相关，HbA1c和FBG是OC的独立影响因素。结论： 血清25-OH-VD和OC可作为T2DM病情进展的预警信号，25-OH-VD与糖尿病肾脏并发症的发生发展相关，OC则与糖尿病微血管病变的进展相关。

2型糖尿病；25-羟基维生素D；骨钙素

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种由遗传和环境等多重因素导致的以糖代谢紊乱为主的慢性疾病，其特征是胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌功能受损。近年来T2DM发病率不断升高，防治微血管病变等并发症是重点，早期诊断尤为关键[1-2]。目前糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是糖尿病诊断标准和治疗监测的金标准，但存在明显的不足，有必要进一步探讨糖尿病病程进展和预后判断的新指标。

维生素D(vitamin D，VD)不仅与钙磷代谢密切相关，VD低水平还与高血压、慢性心力衰竭、动脉硬化等心血管疾病相关[3-4]。25-羟基维生素D(25-hydroxyvitamin D，25-OH-VD)是VD的主要存储源和循环形式，25-OH-VD主要经肾脏代谢为活性形式1,25-二羟维生素D[1,25-(OH)2-VD]。既往研究[5-6]提示在年轻患者中低1,25-(OH)2-VD水平与糖尿病存在关联。已知的VD大部分细胞活动均受到1,25-(OH)2-VD的调节，在胰腺B细胞和免疫细胞中也存在1, 25-(OH)2-VD受体，据此推测其可能与糖尿病病因存在生物学相关性。动物实验提示体内25-OH-VD水平与糖尿病肾病的病程发展相关[7]，但尚无在人体中的研究数据。骨钙素(osteocalcin，OC)与骨骼钙磷代谢相关，其在糖代谢调节中的作用也日益获得重视。临床研究[8-9]显示，糖尿病患者在血糖控制不佳时血清OC水平下降，血糖情况好转后OC水平也会上升，由此认为糖代谢的变化可能影响OC水平。动物研究发现OC能够降低血糖水平、促进胰岛素分泌并提高胰岛素敏感性，提示OC在糖代谢调节中具有重要作用[10]。

因此，本研究以多元逐步回归方法分析T2DM患者25-OH-VD、OC水平，结合血糖、血脂、血压、体质指数(body mass index，BMI)、尿蛋白、颈动脉内膜厚度等糖尿病发展与转归的标志性指标，评估25-OH-VD、OC作为糖尿病病程进展与预后的预警信号(warning sigle)的可能价值，为后续研究奠定基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2013年1月至2013年12月在复旦大学附属金山医院内分泌科住院治疗的符合1999年WHO的T2DM诊断标准的患者116例，其中男性65例，女性51例，病程1～25年，平均(7.90±6.83)年。排除标准：合并有糖尿病急性并发症者；合并有严重肝肾功能不全者；近半年使用过胰岛素、钙剂和VD治疗者；合并有恶性肿瘤、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病及严重骨质疏松者；合并有急慢性感染及近期手术及骨折者。对照组为2013年在我院门诊体检的健康体检者50例，其中男性31例，女性19例(均已绝经)。同时根据2010年《ADA糖尿病指南》将6个月内2次随机尿蛋白/尿肌酐30 μg/mg定义为糖尿病肾病，并排除24 h内发生过运动、感染、发热、心力衰竭、明显高血糖和高血压病的患者。

1.2 观察指标 入选的T2DM患者入院后，收集年龄、病程、吸烟史、身高、BMI、血压(SBP/DBP)等基本生理指标的数据。使用贝克曼公司AU-5800全自动生化仪检测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、HbA1c、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、尿微量白蛋白(urine microalbumin，U-MA)、尿酸(uric acid，UC)、肌酐(creatinine，CR)；罗氏全自动电化学发光仪Elecsys 2010检测空腹胰岛素(fast insulin，FINS)；使用上海基尔顿生物有限公司ELISA试剂盒检测25-OH-VD和OC，以上操作由检验科技术人员进行。使用飞利浦彩色多普勒超声测定颈动脉内膜中层厚度(carotid artery intimal medial thickness，CA-IMT)，探头频率为10 MHz，取左右两侧均值，所有操作由同一位B超科副主任医师进行。通过公式计算BMI和胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)：BMI=体质量(kg)/身高2(m2)；HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(μU/mL)/22.5。

2 结 果

2.1 病例组与对照组的基本指标比较 结果(表1)表明：T2DM组和对照组之间在年龄、血压、BMI、血脂上的差异无统计学意义。病例组血糖明显高于对照组，而25-OH-VD和OC水平明显低于对照组(P<0.05)。

表1 病例组与对照组的基本生理指标比较

SBP: 收缩压；DBP：舒张压. 1 mmHg=0.133 kPa

2.2 糖尿病肾病患者与尿蛋白正常的糖尿病患者25-OH-VD和OC水平比较 病例组中，合并肾病者48例，蛋白尿正常者68例，经t检验发现肾病患者的25-OH-VD水平明显低于蛋白尿正常者[(10.33±3.46) ng/mLvs(16.45±7.95) ng/mL,P<0.01]，两者间OC水平差异无统计学意义[(3.91±1.67) ng/mLvs(4.09±1.67) ng/mL]。

2.3 25-OH-VD和OC与其他因素的相关分析结果 结果(表2)表明：116例T2DM患者的25-OH-VD水平与SBP、DBP、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR、BMI、CR、UA、TG、TC、HDL、LDL、CA-IMF等无明显相关性；其OC水平与FBG、HbA1c和HOMA-IR负相关，与FINS、肌酐和CA-IMT正相关，与BMI、SBP、DBP、TC、TG、UA、LDL、HDL等无明显相关性。

2.4 OC水平与相关因素的多元线性回归分析结果 将OC作为应变量，把FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、CR、CA-IMF作为自变量，多元线性回归分析提示HbA1c和FBG是OC的独立影响因素(r=0.748，P=0.000)。

表2 T2DM患者的25-OH-VD和OC水平与临床指标的相关性分析

3 讨 论

本研究对116例T2DM患者和50例健康对照的各项生理指标进行分析，T2DM患者的25-OH-VD水平仅为(13.91±7.13) ng/mL，明显低于健康对照组的(30.35±19.7) ng/mL，研究结果与Yu等[11]一致。既往有研究[12-13]发现慢性肾脏病患者的25-OH-VD明显低于健康对照组，且非糖尿病的慢性肾脏病患者的25-OH-VD高于糖尿病肾病患者。本研究同时发现，T2DM合并肾病患者的25-OH-VD水平[(10.33±3.46)ng/mL]较U-MA正常者[(16.45±7.95)ng/mL]更低。既往研究[8,14]显示，这与包括糖尿病在内的长期慢性疾病患者自身的基础健康情况和生活质量相关，包括饮食摄入的不恰当控制、缺少户外活动和日晒等。尤其是在老年人中，由于缺乏日照和年龄相关的VD合成和代谢能力下降，肾脏将25-OH-VD转换为1,25-(OH)2-VD的能力下降，从而导致体内的1,25-(OH)2-VD浓度处于较低水平[15]。本研究考虑到这些因素，在调整了潜在的混杂因素和临床差异的协变量后，血清25-OH-VD水平与糖尿病肾病依然存在相关性。由此提示，25-OH-VD水平可作为一种评估糖尿病进展的预警信号，其在血清中的水平与糖尿病肾脏并发症发展直接相关，尤其体现在血清25-OH-VD浓度持续降低意味着糖尿病肾病的发生发展。推测其中的机制可能与1,25-(OH)2-VD对肾素-血管紧张素具有负向调节作用，提高脂肪酸合成酶活性，增加脂肪细胞内钙离子水平及循环中VD结合蛋白基因具有基因多态性等相关[16]。

OC是由成骨细胞合成和分泌的非胶原蛋白，包含羧化不全骨钙素(under carboxylated osteocalcin，ucOC)和羧化完全骨钙素(fully carboxylated osteocalcin，cOC)。在人体中，目前的研究还只是停留在血清总OC水平阶段[17]。在亚洲人群中的研究[18]显示，OC水平与空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR负相关。有研究发现，T2DM患者的OC水平与胰岛素抵抗指数及胰岛素分泌指数的变化相关，推测OC可能参与T2DM的发生发展。Lee等[19]通过动物实验发现OC基因敲除的小鼠(OC-/-)会出现血糖和胰岛素升高，但胰岛素敏感性降低，提示OC能够反馈调节糖代谢。本研究中，T2DM患者OC水平明显低于正常对照组，OC水平与FBG、HbA1c、HOMA-IR负相关，多元线性回归分析显示糖化血红蛋白与血糖是OC的独立影响因素，但OC水平与是否合并糖尿病肾病并无关联。结果提示，OC可能具有促进胰岛B细胞增殖、促进胰岛素分泌和增加胰岛素敏感性的功能，因此与血糖水平密切相关。本研究发现OC水平降低还意味着肌酐浓度和颈动脉内膜厚度增加，因此连续监测OC水平可作为糖尿病微血管病变的预警信号。

近年来对于ucOC与糖代谢的关系日渐重视，本研究的不足之处是尚未深入到ucOC这个层次。虽然目前已经在人体研究中积累了少量ucOC与糖代谢的数据，但这些数据不同于动物研究的结论，提示ucOC与胰岛素分泌和血糖降低存在相关性，但是其与胰岛素抵抗不相关。ucOC能否提高胰岛素敏感性已成为动物实验和人体实验结果的主要差别[20]。研究发现提高维生素K(VK)的供应可提高cOC水平，并降低ucOC百分比(ucOC/OC)，从而改善胰岛素抵抗，但对基础胰岛素分泌没有影响[21]。另一项研究也发现，与ucOC相比，cOC对胰岛素敏感性的影响更加显著[22]。这些研究结果有助于进一步开展不同OC组分对人体糖代谢影响的机制研究。

综上所述，血清25-OH-VD和OC可作为T2DM患者病程转归的预警信号。前者持续降低提示糖尿病肾病的发生发展；后者与糖化血红蛋白负相关，且为独立影响因素，其降低还意味着血肌酐浓度上升和颈动脉内膜厚度增加，提示糖尿病的不良转归。在糖尿病患者的日常维护管理中长期监测血清25-OH-VD和OC水平的动态变化有助于判断病情进展。

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[本文编辑] 廖晓瑜， 贾泽军

Warning effects of serum 25-hydroxyvitamin D and osteocalcin levels on the progression of type 2 diabetes mellitus

JIANG Wen-juan, ZHANG Jin-an, LI Dan-feng

Department of Endocrinology, Jinshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201508, China

Objective： To explore the warning effect of serum levels of 25-hydroxy vitamin D (25-OH-VD) and osteocalcin(OC) with the prognosis of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods： The case group of 116 cases of T2DM were selected from the patients hospitalizedin the department of endocrinology, Jinshan Hospital, Fudan University from Jan. to Dec. in 2013, and 50 cases of health volunteers from the outpatient of physical examination in our hospital were collected as the control group. The age, body mass index(BMI), fasting blood glucose (FBG), blood lipid, blood pressure and 25-OH-VD and OC were compared between the two groups. In the case group, the correlation of 25-OH-VD and OC with nephropathy were analyzed, and then multiple stepwise regression was used to analyze the statistical relationship of 25-OH-VD and OC with blood lipid, blood pressure, BMI, FBG, glycosylated hemoglobin (HbA1c), fast insulin (FINS), homeostasis model assessment for insulin resistance index (HOMA-IR), creatinine (CR), uric acid (UA)and carotid artery intimal medial thickness (CA-IMT). Results： There was no statistical difference in age, blood pressure, BMI and blood lipid between the case group and the control group, while the levels of 25-OH-VD and OC were lower in the case group compared with the control group ([13.91±7.13] ng/mLvs[30.35±19.7] ng/mL,P=0.000; [4.02±1.66] ng/mLvs[6.62±1.68] ng/mL,P=0.000). In the case group, patients with nephropathy had lower 25-OH-VD level than those with normal urine microalbumin (U-MA) ([10.33±3.46] ng/mLvs[16.45±7.95] ng/mL，P=0.000), while there was no statistical difference in OC level ([3.91±1.67] ng/mLvs[4.09±1.67] ng/mL,P=0.558). 25-OH-VD level of T2DM patients has no correlation with BMI, blood lipid, blood pressure, FBG, HbA1c, FINS, HOMA-IR, CR, UA and CA-IMT.OC level of T2DM patients has negative correlation with FBG, HbA1c and HOMA-IR, and positive correlation with FINS, CR and CA-IMF, therefore HbA1c and FBG were the independent influence factor of OC. Conclusions： Serum levels of 25-OH-VD and OC can be seen as the warning singles of T2DM progression. 25-OH-VD has correlation with diabetic nephropathy, and OC has correlation with diabetic microangiopathy.

type 2 diabetes mellitus; 25-hydroxy vitamin D; osteocalcin

2017-03-09 [接受日期] 2017-05-13

上海市金山区卫计委基金(JSKJ-KTQN-2014-06). Supported by Foundation of Health and Family Planning Commission of Jinshan District of Shanghai (JSKJ-KTQN-2014-06).

姜文娟，硕士，主治医师. E-mail: hidyfan@yeah.net

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170194

R 587.1

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