绝经后妇女血维生素D水平与冠心病的相关性

蒋 凌， 沈雪彬*， 叶桂云， 陈 昇， 黄琦磊

1. 福建医科大学附属南平第一医院心内科, 南平 353000 2. 福建医科大学附属南平第一医院检验科, 南平 353000

·短篇论著·

绝经后妇女血维生素D水平与冠心病的相关性

蒋 凌1， 沈雪彬1*， 叶桂云2， 陈 昇1， 黄琦磊1

1. 福建医科大学附属南平第一医院心内科, 南平 353000 2. 福建医科大学附属南平第一医院检验科, 南平 353000

目的： 探讨绝经后妇女血清25-羟维生素D[25-(OH)D]水平与冠心病患病率的关系。方法： 采用横断面研究，以在福建医科大学附属南平第一医院体检中心体检的人群为研究对象。采用化学发光法检测入选的440例绝经后妇女外周血血清25-(OH)D水平，分析其与冠心病患病率及其危险因素之间的关系。结果： 440例绝经后妇女的血清25-(OH)D 水平为(23.3±8.8) ng/mL，缺乏率为69.1%、不足率为18.6%、正常率仅12.3%。25-(OH)D缺乏、不足、正常绝经后妇女冠心病的患病率分别为51.3%、41.5%、20.4%，差异有统计学意义(P<0.05)。25-(OH)D水平在高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、体质指数不同的绝经后妇女的血清中水平不同，差异有统计学意义(P<0.05)。结论： 绝经后妇女血清25-(OH)D水平明显较低，缺乏程度与其冠心病患病率相关。

冠心病；25-羟维生素D；绝经

冠心病(coronary heart disease, CAD)的流行病学、症状和预后在男女性之间有较大差别。女性CAD发病年龄较男性晚10年，但绝经前较少发病，绝经后性别优势消失。女性CAD发病率在绝经后明显升高，而心血管事件是绝经后妇女的首位死亡原因[1-2]。近年来，随着CAD一级和二级预防的进展，男性CAD患者的年龄校正死亡率下降，而女性却在上升。既往认为，这一现象主要归因于雌激素对心血管系统的保护作用。然而，新近一项大型的前瞻性研究[3]显示，无论是子宫完整妇女还是子宫切除妇女，雌激素替代治疗均不能使其较安慰剂组在心血管事件上获益，反而轻度增加卒中和血栓形成的发生率，提示雌激素替代治疗对绝经后妇女并不具有心血管保护作用。研究者们仍在寻找在绝经这一生理背景下，除雌激素外的其他降低心血管事件的潜在相关因素。

近期研究[4-5]显示，维生素D(vitamin D,VD)缺乏与心血管系统的风险因子及不良事件相关。而绝经后妇女发生骨质疏松及骨折的风险也明显增加。以往已对骨密度与VD水平的关系进行了多项研究，一般推荐每日摄入足量VD与钙剂，以预防和改善骨质疏松，降低骨折发生的风险[6-7]。而绝经后妇女中25-(OH)D水平与其他系统疾病关系的研究较少。本研究对绝经后妇女的血清25-(OH)D水平进行了评估，并观察其与CAD危险因素及CAD患病率的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用收集2015年1月至2016年1月在本院体检中心进行体检的绝经后妇女的体检资料，进行横断面研究。共纳入440例研究对象，年龄45～75岁。排除标准：合并有急性或慢性严重疾病如肾功能不全(判断指标经年龄校正)、肝功能不全、严重慢性心功能衰竭(心功能Ⅳ级)和恶性肿瘤患者，长期卧床者，因其他原因需口服激素治疗者。本研究获得医院医学伦理委员会审核，入选的参检人员知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标 收集身高、体质量、血糖、血脂[总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、吸烟史、居住地区、运动状况、骨密度、既往病史(糖尿病、高血压、甲状腺疾病)以及服用药物情况(降脂药物、降压药物、降糖药物等)。

CAD的诊断根据既往病史确定。对符合纳入标准者，测定血清25-(OH)D。25-(OH)D的检测：清晨空腹抽取研究对象静脉血约5 mL，按顺序进行抗凝、离心20 min(500×g)，分离血清，用电化学发光法(Roche electrochemical-luminescence)检测25-(OH)D。试剂盒购自德国Roche诊断有限公司，按试剂盒说明书进行操作。根据试剂盒说明，25-(OH)D<20 ng/mL为VD缺乏、20～30 ng/mL为不足、>30 ng/mL为正常。

2 结 果

2.1 绝经后妇女的基线资料 本次调查对象的基线资料见表1。

表1 研究人群的基线资料 N=440

BMI：体质指数

2.2 不同年龄绝经后妇女25-(OH)D水平异常率的比较 在440例绝经后妇女中，25-(OH)D水平缺乏率为69.1%、不足率为18.6%、正常率仅12.3%。25-(OH)D水平与年龄负相关，随着年龄的增加，绝经期妇女的25-(OH)D水平呈下降趋势，缺乏率和不足率增加(表2，图1)。其中，45～55岁年龄段妇女的VD缺乏率、不足率与56～65岁年龄段差异均无统计学意义，但均低于66～75岁年龄段妇女(P<0.05)；56～65岁年龄段妇女的VD缺乏率低于66～75岁年龄段妇女(P<0.05)，但两年龄段不足率差异无统计学意义(表2)。

2.3 25-(OH)D水平与CAD患病率的关系 25-(OH)D缺乏绝经后妇女的CAD患病率(51.3%,156/304)高于25-(OH)D不足(41.5%, 34/82)和正常的绝经后妇女(20.4%, 11/54)，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 不同年龄段绝经后妇女血清25-(OH)D水平 n(%)

*P<0.05与66～75岁人群相比

图1 不同年龄段绝经后妇女血清25-(OH)D水平分布

2.4 25-(OH)D水平与各CAD风险因素的关系

2.4.1 各CAD风险因素不同情况下25-(OH)D水平 不同HDL-C水平、LDL-C水平、BMI、吸烟史、运动状况、骨密度情况、既往病史或服药史绝经后妇女的血清25-(OH)D水平不同(表3)。

指 标25-(OH)D水平r值P值HDL-CcB/(mmol·L-1)0.3680.042 <0.91*14.5±1.9 0.91～1.0425.1±2.3 >1.0432.3±2.1LDL-CcB/(mmol·L-1)-0.5950.031 <1.831.1±2.2 1.8～2.626.1±2.7 >2.6*15.8±2.1BMI(kg/m2)-0.7360.047 >2513.2±2.1 22～2524.7±2.2 18～2243.5±1.1空腹血糖cB/(mmol·L-1)-0.6410.056 >6.023.2±3.1 5.6～6.024.7±4.2 <5.633.5±3.1吸烟史0.6820.036 有26.5±3.6 无35.8±2.8地区0.0590.211 北部25.4±3.4 南部28.4±2.8 西部27.6±3.3 东部26.6±3.1运动状况-0.6580.041 有29.5±2.6 无21.8±3.4骨密度情况0.7950.006 正常33.8±4.1 减小22.8±3.7既往病史0.6840.023 有23.9±2.6 无34.5±2.3服药史0.6320.036 有24.9±3.5 无32.9±2.7

*若患者口服降脂药物治疗，无论检测水平，统一归为LDL>2.6 mmol/L及HDL<0.91 mmol/L;BMI: 体质指数

2.4.2 CAD发生相关风险因素的Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析(表4)显示，排除其他混杂因素后，发现25-(OH)D缺乏的患者发生CAD的风险最高(OR=4.685,P=0.026)，其次为25-(OH)D不足的患者(OR=3.487,P<0.001)。

表4 CAD发生相关风险因素的Logistic回归分析

3 讨 论

随着年龄增长，皮肤老化、胃肠道吸收能力下降，加之户外活动减少，皮肤合成的VD随之减少[8]。本研究显示，绝经后妇女25-(OH)D缺乏率为69.1%、不足率为18.6%、正常率仅12.3%，说明绝经后妇女是25-(OH)D缺乏的高危人群，并与年龄相关，与研究[9-11]结果相似。

维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)在全身几乎所有种类细胞，如免疫细胞、血管细胞和心肌细胞等中均有表达[4]。心肌细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞中不仅有VDR，而且表达1-α-羟化酶，可活化VD[12]。由此推测，VD对心血管系统功能及疾病有重要影响。已有大量研究[13-16]证明，25-(OH)D缺乏与内皮功能障碍、血压增高、CAD的发生率增高、心血管事件增加及死亡率升高有关。虽然这些结果多在男性患者中得到，而本研究结果显示，不同水平25-(OH)D绝经后妇女的CAD患病率也有差异，25-(OH)D缺乏和不足妇女的CAD患病率高于正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。进一步行多因素Logistic回归分析显示，25-(OH)D缺乏者发生CAD的风险最高(OR=4.685，P=0.026)，其次为25-(OH)D水平不足者(OR=3.487，P<0.001)。

影响CAD发生的危险因素有许多，除25-(OH)D外，其他风险因子如年龄、BMI、总胆固醇、HDL-C、LDL-C、吸烟史、地区、运动状况、骨密度情况、既往病史、服药史也会对CAD产生影响，虽然本研究显示，有些因素差异无统计学意义，但这些因素可能与25-(OH)D水平存在相关性(P<0.05)。

既往研究[8]显示，绝经会导致体脂分布改变，这与绝经后妇女非脂肪组织减少、活动量减少，而脂肪组织增加有关。多项研究[10, 17-18]认为，肥胖是25-(OH)D缺乏的独立风险因子[17]。本研究显示，25-(OH)D水平与BMI有一定相关性，25-(OH)D水平越低，BMI指数越高，但差异无统计学意义，这可能是由研究的样本量不足造成的。肥胖对血清25-(OH)D水平影响的具体机制仍不清楚，有研究[18]认为，由于25-(OH)D是脂溶性维生素，储存于脂肪组织，肥胖者的皮下脂肪层较厚，25-(OH)D不能释放入血；同时肥胖常合并脂肪肝，导致肝脏的合成能力下降，导致循环血中游离的25-(OH)D减少。此外，最近一项动物实验[19]表明，高脂饮食诱导的肥胖可影响25-(OH)D代谢酶的表达，肥胖者血中升高的甲状旁腺激素(PTH)可诱导肾脏1α水解酶的表达，并降低24-水解酶的表达，导致血中1, 25-(OH)D水平升高，进而反馈抑制肝脏25-(OH)D的合成，使肥胖者更易发生25-(OH)D水平低下。

已有多项研究[20-21]表明，25-(OH)D可调控血浆中不同密度胆固醇的分布情况，1,25-(OH)D3可通过影响LXRs/ATP-结合膜转运蛋白A1(ABCA1)通路调控胆固醇流出，促进肝细胞中HDL的形成[21]。本研究显示，25-(OH)D水平与HDL正相关，而与LDL负相关(P<0.05)，提示上述现象在绝经后妇女中同样存在。

另外，多项研究[22-24]表明，25-(OH)D水平可影响胰岛素敏感性、B细胞功能和2型糖尿病病程，2型糖尿病较血糖正常者25-(OH)D缺乏率高。动物试验[25]显示，胰岛B细胞表达VDR，25-(OH)D缺乏可抑制胰岛素的生成，同时增加胰岛素敏感性，因此认为，循环血中25-(OH)D水平与维持血糖的动态平衡有关，并与2型糖尿病患者的微血管并发症有关[26]。而研究[27]显示，25-(OH)D水平妇女的糖尿病患病率差异无统计学意义。本研究可能由于没有获得餐后2 h的血糖指标，而部分患者尚未检出2型糖尿病或可能处于糖耐量受损阶段，且样本量偏少，因此亦未能得出有统计学意义的结果。

此外，本研究显示，25-(OH)D水平运动状况、骨密度情况、服药史明显相关(P<0.05)，这可能是由于这些因素影响维生素D的合成与代谢，从而导致25-(OH)D水平降低。

本研究的不足之处：首先，本研究为横断面研究，不能得出变量之间的直接因果关系。绝经后出现一些列改变，如血压增加、体质量增加、糖尿病发病率升高及HDL水平降低和LDL水平升高等，而这些都是CAD的风险因子，因此不能肯定25-(OH)D水平降低是CAD发病的独立风险因子以及与CAD各风险因素间的相关性。其次，本研究未能获得其他可影响血清25-(OH)D水平的因素，如阳光暴露、运动、钙摄入、VD的摄入以及影响VD吸收的口服药物应用等。第三，样本量较少，只能反应本院所在的本地区的局域人群情况。第四，由于25-(OH)D缺乏与不足的临界值在临床上还有争议，而且由于各种因素对25-(OH)D水平的影响，健康人群的25-(OH)D水平不能作为临界值的参考，目前使用的临界值是以防止PTH继发性升高、骨质转换、骨密度丢失为阈值设定的[28]，而在不活动情况下，骨转换和血钙可以升高，进而抑制PTH的升高，在这种情况下，即使25-(OH)D缺乏，也可不出现PTH水平的升高[29]。另外，值得注意的是，25-(OH)D对骨和肌肉系统的作用与心血管系统不同，因此，以此标准来评价其对心血管系统疾病的影响有一定的局限性，需要进一步的研究。

综上所述，绝经后妇女普遍存在25-(OH)D缺乏，且25-(OH)D水平与CAD患病率相关。25-(OH)D缺乏是在绝经后妇女骨代谢、心血管系统、代谢状态、认知水平和情绪状态等的共享风险因子，因此，临床工作者应该提高对绝经后妇女25-(OH)D水平的关注，若不足或缺乏时，应给予适当的干预。

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[本文编辑] 姬静芳

Correlation between serum vitamin D level and coronary heart disease in postmenopausal women

JIANG Ling1, SHEN Xue-bin1*, YE Gui-yun2, CHEN Sheng1, HUANG Qi-lei1

1. Department of Cardiology, the First Hospital of Nanping Affiliated to Fujian Medical University, Nanping 353000, Fujian, China2. Department of Laboratory, the First Hospital of Nanping Affiliated to Fujian Medical University, Nanping 353000, Fujian, China

Objective： To analyze the relationship between serum level of 25-hydroxy vitamin D [25-(OH)D] and the prevalence of coronary heart disease (CHD) in postmenopausal women. Methods： A cross-sectional study was carried out in the physical examination center of Nanping First Hospital affiliated to Fujian Medical University with taking the physical examination crowd as the research objects. The level of 25-(OH)D in the peripheral blood of 440 postmenopausal women were detected by electrochemi-luminescence method, and the relationship between it and the prevalence of CHD and the risk factors were analyzed. Results： The serum 25-(OH)D level in 440 postmenopausal women was (23.3±8.8) ng/mL, and the deficiency rate was 69.1%, the insufficiency rate was 18.6%, and the normal rate was only about 12.3%. The prevalence of CHD in 25-(OH)D deficiency, insufficiency and normal postmenopausal women were 51.3%, 41.5%, and 20.4%, respectively. The difference was statistically significant (P<0.05). The level of 25-(OH)D in serum of postmenopausal women with different levels of high-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol and body mass index were different, and the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusions： Serum 25-(OH)D level is significantly lower in postmenopausal women, and the degree of deficiency correlates with the prevalence of CHD.

coronary heart disease; 25-hydroxy vitamin D; menopause

2016-07-26 [接受日期] 2017-02-27

南平市级课题(N2014D012). Supported by Nanping City Subject (N2014D012).

蒋 凌, 副主任医师. E-mail: 13706003616@139.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 0599-8631861, E-mail: 315912262@qq.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160765

R 541.4

A