交感神经在原发性高血压发病机制中的作用

方胜林

内蒙古自治区海拉尔铁路疾病预防控制中心，呼伦贝尔 021000

·综 述·

交感神经在原发性高血压发病机制中的作用

方胜林

内蒙古自治区海拉尔铁路疾病预防控制中心，呼伦贝尔 021000

原发性高血压发病机制复杂，既有遗传因素也有环境因素。大量研究表明，大多数原发性高血压是调控功能紊乱的结果，主要为升压效应过强，并大于机体平衡血压的能力。交感神经的紧张性活动、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、肾水钠潴留是主要的升压途径。交感神经的活动是三者联系的纽带。目前普遍认为交感神经的异常激活和醛固酮释放增多是原发性高血压主要的始动因素。交感神经的异常激活可能部分归因于交感神经结构改变伴功能加强、交感神经之间固有的相互抑制能力降低等。

原发性高血压；发病机制；交感神经；醛固酮；异常激活

高血压是卒中和冠心病发病及死亡的主要危险因素。高血压患者是慢性病健康维护的重点人群。高血压防治是世界性公共卫生问题。然而，原发性高血压(essential hypertension, EH)初发的具体机制目前仍不清晰，这为高血压的防治工作带来了困扰。血压受到神经体液和心血管自主机制的精细调控，正常生理状态下只能在一定范围内波动。高血压的发生是调控功能紊乱的结果，主要归因于升压效应过强，强过了机体平衡血压的能力。交感神经的紧张性活动、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、肾水钠潴留是主要的升压途径。而交感神经的活动是三者联系的纽带，其异常激活是EH发病的主要始动因素之一[1]。但交感神经异常激活的机制及发生过程目前仍无从知晓。本文主要提出几个环境因素相关的交感神经病理生理活动及EH发病的假设。

1 交感神经活性亢进

阻力血管特别是内脏血管的平滑肌的紧张性活动主要依赖交感缩血管神经冲动。肾小管全长包括肾小球旁器都有去甲肾上腺素能神经纤维分布，交感传出纤维在不改变肾血流动力学的情况下即可增加肾素分泌和肾钠潴留[2]。已有研究[3]证实，肾交感神经活动在EH发病机制中有关键作用。其对高血压患者实施经导管肾动脉射频消融肾交感神经3个月后，血压平均降幅达24/10 mmHg (1 mmHg=0.133 kpa)、12个月后达29/16 mmHg。无论是正常体质量还是肥胖EH患者，肾脏去甲肾上腺素溢出平均升高2～3倍。进一步研究[4]显示，神经源性高血压患者去甲肾上腺素高溢出部分缘于交感神经放电频率增加，部分缘于递质再摄取障碍，致使突触间隙去甲肾上腺素浓度升高，放大了刺激效应。

交感神经紧张性增强是大多数EH发病的基础。但是除了强烈应激反应外，正常生理状态下交感神经不容易出现过度激活。单纯交感神经紧张性增强不足以引发高血压，必须有其他协同因素存在，如动脉压力感受器钝化、交感神经结构改变伴功能加强、交感神经之间固有的相互抑制能力降低、靶器官病变等。EH有一定的遗传素质，但易感基因变异不是大多数EH的病因，不过血管交感神经纤维支配密度的个体差异可以成为其影响因素，这在一些自发性高血压大鼠中得到证实[5]。有高血压家族史的一些年轻患者在早期发展阶段表现为血压温和升高、交感活性亢进、血浆肾素增多，血流动力学特征类似于防御反应的心血管反应，即骨骼肌的血流分配增加而胃肠和肾的血流分配减少。先天交感神经活性亢进可能是EH病因的一个组成部分。

2 部分交感神经异常活动

神经元不分裂，随着机体的生长发育，神经组织功能改变不是依赖实质细胞数目增多，而是依赖神经元体积的增加和功能的增强。交感神经存在紧张性分泌，其递质呈量子释放。神经元的生长梯度抬升，功能相应增强，递质释放增加。生长度高的交感神经单次释放的递质量多于生长度低的神经。神经间相互制衡能力随衰老减弱，机体受到不良应激刺激时，小部分交感神经在适当的紧张压力负荷和生长因子作用下可发生生长现象，使其生长度高于相随的其他交感神经，并且功能增强。而交感神经生长是偶然事件，一旦发生不易恢复。肾上腺和肾脏是主要的升压效应器官。血液中的肾上腺素和去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质，而肾素来自肾单位球旁细胞，均接受交感神经调节。若支配肾上腺髓质的部分交感节前神经或支配肾脏的部分交感节后神经生长度提高，高血压的发生就较难避免。这是一种交感神经异常激活，其刺激效应随交感兴奋增加相对显著增强。此外，部分患者在生长发育阶段，由于协调神经均衡生长的机制运行不精确，区域性交感神经生长程度相对较高，导致衰老时出现高血压症状。

3 器官或组织生长程度失衡

在生长发育阶段，机体各器官在神经内分泌和器官自主机制调控下成比例均衡生长。在复杂的内外环境影响下，如果协调机制运行不良，机体可能出现器官之间的生长程度失衡。肥胖症便是典型例证，表现为脂肪组织过度生长。约65%～75%EH患者发病与超重或肥胖有关。但是，并非所有的肥胖者都患有高血压。器官均衡生长是器官功能协调的基础，生长程度失衡必然伴随功能失调。尤其是内脏器官之间生长程度不一致可导致多种疾病的发生，高血压是其中之一。

在超重和肥胖EH患者中，始于交感神经异常激活者占有相当比重。但对于多数以舒张压低中度升高为特征的患者而言，病变机制倾向水钠潴留或醛固酮水平升高，主要缘于因增殖或生长而功能增强的脂肪组织的升压作用。其既可通过脂肪因子直接调节，亦通过兴奋交感神经间接调节。脂肪细胞分泌多种脂肪因子调节能量代谢，如廋素。廋素受体和阿黑皮素原-黑皮质素4受体(POMC-MC4R)是脂肪组织兴奋交感中枢的介质[6]。对人类[7]和大鼠的研究[8]均表明，瘦素可通过肾上腺皮质细胞廋素受体和胞内钙依赖途径独立于血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)机制直接调节醛固酮合成酶(CYP11B2)的表达并增加醛固酮释放。其他脂肪细胞因子可能亦有助于醛固酮分泌。脂肪组织通常导致交感紧张温和增高，而且具有选择性：心脏交感神经变动不明显，但肾脏和骨骼肌交感紧张程度增加，增加量不足以减少组织血流，但增多肾交感刺激的肾素分泌和水钠潴留。

此外，肥胖症常伴有高血脂，极低密度脂蛋白(VLDL)也被证实可刺激肾上腺球状带细胞醛固酮的合成[9]。内脏脂肪组织生长程度高于邻近器官，可以诱使邻近器官继发病变。脂肪组织功能增强，肾上腺球状带细胞刺激负荷加重，易诱发组织增生，可在肾上腺形成肿瘤初发的微环境[10]，从而诱发腺瘤。脂肪块和肾脏之间生长程度不均衡可通过感觉神经网络介导肾单位微血管扩张、自由基增多[10]，改变肾上皮细胞内的氧化还原状态，可能使皮质醇激活盐皮质激素受体(MR)，导致水钠潴留。

4 衰老相关的交感神经慢性激活

高血压的发生、进展、维持皆与衰老息息相关。压力感受器反应迟钝，细胞外基质沉积、缺乏更新，神经间制衡能力减弱，器官各种损伤累积等都是衰老表现。随着生理性衰老推进，神经敏感性下降、细胞间相互作用减少，毛细血管网退化、神经失活，疾病遗传易感性暴露。系统性交感神经相对生长导致的异常激活可能是衰老的机制之一[11]。老年人交感神经慢性激活，从交感中枢到外周器官，交感神经活动增多[12]，使靶器官受损。而慢性肾损伤属器官病理性衰老，肾单位丢失、所属交感神经及纤维失活，消弱了神经间相互抑制放电频率的能力，使交感紧张度自我加强。

5 交感神经紧张度自我加强

电突触广泛存在于脊椎动物神经细胞之间，对神经元的生长、分化及生理功能具有重要的调节作用。电突触有低通滤过的特性，使神经细胞电节律振荡是电突触功能之一[13]。电突触偶联细胞突触前动作电位引发突触后膜电位变化的波形是由大幅衰减的去极化和振幅相对较深、持续时间较长的超极化构成的双相波。因此，电突触既有兴奋效应也有抑制效应，总体效应依赖于动作电位的特性，通常低频率时抑制作用占优势[14]。当电突触偶联前动作电位频率增加，其超极化后电位时程显著缩短，突触后膜超极化组分的振幅亦明显衰减，而去极化组分衰减较少，电传导的抑制效应减弱。电偶联的一簇交感神经元同时接受刺激，神经之间可通过电突触传导相互抑制，削减动作电位的数量，缓冲交感神经的紧张程度。我们认为，若一簇交感神经元中部分神经失活，削弱了神经相互抑制的能力，接受同样刺激时，这簇神经紧张度相对提高，呈现激活状态；特别在应激情况下，神经元动作电位频率增加到足够量，电突触的兴奋效应可占优势，且容易形成相互激动，不断降低神经间相互抑制的能力，使交感神经的紧张性自我加强，甚至导致强直性紧张。

6 小 结

EH发生机制复杂，遗传易感性、交感神经系统激活、AngⅡ或醛固酮合成增加、氧化应激、膜离子通道或转运体异常、血管张力改变、靶器官损伤等各种因素相互影响，使血压升高[15]。尽管血压形成和调节的机制非常复杂，但是神经调节的主导作用毋庸置疑，尤其以交感神经系统的调节最为重要。在EH发病机制中，交感神经系统的异常活动亦重要[18]。交感神经异常活动主要缘于神经之间协调能力的消弱。对神经活动相互协同与制约认识的不足限制了我们对慢性病的病理生理机制的阐明，还有待于进一步深入研究。此外，氧化应激是协同血压波动的重要病理过程[16]。通过NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、内皮型一氧化氮合酶脱偶联的氧自由基上调AngⅡ受体，减少NO合成、降低NO生物利用度，导致内皮依赖性血管舒张减弱和血管张力加强[17]。EH发病涉及多种因素，但对于个体患者而言往往有主要影响因素。明晰发病机制的整体脉络，加深对环境危险因素致病的理解，找出患者个体病因的侧重点，才能更合理而有效地推进EH的防治工作。

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[本文编辑] 姬静芳

Effects of sympathetic nerves in the pathogenesis of essential hypertension

FANG Sheng-lin

The Disease Control and Prevention Center of Hailar Railway, Hulunbuir 021000, Inner Mongolia, China

The pathogenesis of essential hypertension is complicated, involving both genetic susceptibility and environmental stimuli. A large number of studies demonstrate that most essential hypertension results from dysfunction of pressure regulation, mainly due to too strong elevated effects, which are stronger than the body's ability to balance blood pressure. The tension of sympathetic nerves, activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, and renal water-sodium retention are the main ways of increasing the pressure, and sympathetic nerve activity is the link between the three. It is generally believed that abnormal sympathetic nerve activation and increased release of aldosterone are major initiating factors of essential hypertension. The abnormal activation of sympathetic nerves may be partly due to structural changes of sympathetic nerves coupled with functional enhancement, and the decreased innate ability of mutual inhibition between sympathetic nerves.

essential hypertension; pathogenesis; sympathetic nerve; aldosterone; abnormal activation

2016-08-20 [接受日期] 2017-03-13

方胜林,硕士,主治医师. E-mail: fsl1997707@sohu.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160828

R 544; R 338

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