2型糖尿病患者24h尿糖与全天血糖谱的相关性分析

李 冲， 郑丽丽， 翟绍忠， 卞 华， 高 鑫

1. 郑州大学第一附属医院内分泌代谢科，郑州 4500012. 复旦大学附属中山医院内分泌科，复旦大学代谢性疾病研究所，上海 200032

·论著·

2型糖尿病患者24h尿糖与全天血糖谱的相关性分析

李 冲1， 郑丽丽1， 翟绍忠1， 卞 华2*， 高 鑫2

1. 郑州大学第一附属医院内分泌代谢科，郑州 4500012. 复旦大学附属中山医院内分泌科，复旦大学代谢性疾病研究所，上海 200032

目的： 探讨2型糖尿病患者24 h尿糖与全天动态血糖波动和胰岛功能的关系。方法： 对124例2型糖尿病住院患者进行横断面调查。应用动态血糖监测系统(CGMS)评估血糖波动，计算胰岛β细胞分泌功能，分析24 h尿糖与CGMS血糖波动参数和胰岛功能的关系。结果： 2型糖尿病患者平均肾糖阈(RTG)为11.8 mmol/L，其中75%患者的RTG升高(>10 mmol/L)，24 h尿糖平均为30.54 g。相关分析显示，24 h尿糖与空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)、MBG、空腹(餐前)血糖曲线下面积(AUC2)、餐后血糖曲线下面积(AUC1)、肾小球滤过率(eGFR)正相关，与日内平均血糖波动幅度(MAGE)、RTG负相关，与病程、性别、年龄、体质指数(BMI)、血压、日间血糖平均绝对差(MODD)、胰岛β细胞1相分泌功能、HbA1c无相关性。多元逐步回归分析显示，24 h尿糖受多种因素的影响，影响因素从大到小分别为MAGE、MBG、FBG、eGFR、RTG、AUC2(β’分别为-0.668、0.437、0.148、0.116、-0.107、0.086；P<0.05)。结论： 大部分2型糖尿病患者肾糖阈升高。24 h尿糖排泄受血糖水平、动态血糖波动参数、eGFR、RTG的影响，其中MAGE对24 h尿糖排泄影响最大。血糖波动可能是尿糖排泄减少的预测因素。

24 h尿糖； 肾糖阈； 动态血糖监测系统； 血糖波动

2型糖尿病是一种慢性病，除胰腺、肝脏、脂肪、肠道和肌肉组织等对血糖具有调节作用外，肾脏在血糖稳态调节中也起到了很大的作用，其对葡萄糖代谢的调节作用包括糖异生、葡萄糖利用、肾小球滤过和近曲小管重吸收[1]。正常情况下，肾脏每天滤过和重吸收180 g糖，滤过的葡萄糖几乎全部被重吸收，仅0.5 g从肾脏排泄[2]。在肾小管内，葡萄糖主要通过钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)重吸收回血液，而位于近端肾小管管腔侧细胞膜上的SGLT2负责肾小管中90%葡萄糖的重吸收。

近年来多项临床研究显示新型降糖药SGLT2抑制剂可通过降低2型糖尿病患者的肾糖阈(RTG)，增加尿糖排泄，降低血糖[3-6]。但实际上RTG存在变异性，有资料显示2型糖尿病患者的RTG与年龄、病程和体质指数(BMI)有关[7]。以往认为血糖浓度超过RTG越多，从尿中排出的葡萄糖就越多。但2型糖尿病患者24 h尿糖除了与RTG有关，与全天动态血糖波动、胰岛β细胞功能、以及肾小球滤过率的关系如何，目前鲜见相关报道。因此，本研究就相关内容进行深入探讨，为后续研究奠定基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年11月至2016年6月在复旦大学附属中山医院和郑州大学第一附属医院内分泌科住院的2型糖尿病患者124例，所有患者近6个月均未发生糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷、严重感染(尤其是泌尿系感染)、急性心脑血管意外、严重的肝肾功不全、未应用过影响糖代谢的药物，近1个月未用过维生素C、阿司匹林等影响尿糖的药物。本研究为横断面调查研究。所有患者入院后佩戴动态血糖监测系统(CGMS)进行48 h动态血糖监测。有专人进行CGMS数据下载和分析。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标及检测方法

1.2.1 精氨酸刺激试验 50例复旦大学附属中山医院受试者过夜空腹8～12 h，于次日8:00(至少保持安静状态0.5 h)抽取静脉血，然后从一侧肘静脉注射25%的盐酸精氨酸20 mL(5 g，上海信宜金朱药业有限公司)，30 s内推完，注射后2、4、6 min在留置针管侧分别采血测血糖(plasma glucose，PG)、特异性C-肽(C-peptide，CP)。以精氨酸刺激后急性C肽反应(ACR)评估胰岛β细胞一相分泌功能：ACR=CP2 min+CP4 min+CP6 min/3-CP0 min。

1.2.2 口服葡萄糖耐量及胰岛素释放试验 74例郑州大学第一附属医院受试者过夜空腹8～12 h，抽取空腹血标本，然后将75 g无水葡萄糖溶于250 mL水中，5 min内喝完，分别于服糖后30、60、120、180 min采血测血糖和CP。采用改良胰岛素C肽分泌功能指数评估胰岛β细胞一相分泌功能：HOMA-CP=0.27×CP0 min/(PG0 min-3.5)+50。

1.3 标本检验 两医院采用葡萄糖氧化酶法检测PG和24 h尿糖(佩戴CGMS第2天晨6:00至第3天晨6:00最后1次小便，共24 h尿液混匀送检，其中第2天晨6:00第1次尿液弃去不要)，高压液相色谱分析法测定糖化血红蛋白(HbA1c)，电化学发光法检测CP(德国罗氏试剂盒)，CP批内差异为5%，批间差异<5%。1.4 动态血糖监测(continuous glucose monitoring system，CGMS) 两医院采用CGMS(美国Medtronic MiniMed公司)进行72 h连续监测，每5 min检测皮下组织间液葡萄糖浓度，每天自动记录288个测定值。分析数据时采用佩戴CGMS后第2天6:00至第3天6:00的血糖值进行统计。

血糖波动评价参数包括如下指标：(1)平均血糖值(MBG)：受试者24 h监测期间288个血糖值的平均值。(2)日内平均血糖波动幅度(MAGE)：受试者24 h血糖波动幅度大于1个标准差的血糖波动，以波动峰值到谷值的方向计算，其波动幅度，并统计其波动次数，MAGE为所有血糖波动幅度的平均值，用于评估日内血糖波动。(3)日间血糖平均绝对差(MODD)：受试者2个连续24 h监测期间CGMS相匹配测定值间的平均绝对差，用于评价日间血糖波动。(4)餐后血糖曲线下面积(AUC1)：每餐前即刻血糖水平以上的曲线下面积，用于评估全天餐后血糖升高的总量。(5)空腹(或餐前状态)血糖曲线下面积(AUC2)：全天血糖曲线下面积总量(AUC)—AUC1，用于评估全天空腹血糖升高的总量。

1.5 RTG的计算 (1)公式法[8]：24 h 尿糖(mg/min)= eGFR(dL/min)×[ MBG(mg/mL)- RTG(mg/mL)]。因本研究中入组的2型糖尿病患者24 h尿糖均在0.5 g以上，所以认为MBG>RTG，直接采用该公式。(2)CGMS法：在总体人群中，当尿糖出现阳性时从0:00至6:00 MBG的平均值。该种方法只能粗略计算总体人群的平均RTG，不能计算每个人的RTG。

2 结 果

2.1 一般情况 男性64例，女性60例，平均年龄(56±15)岁，糖尿病病程(7.9±6.7)年。公式法计算出平均RTG为(11.8±2.3)mmol/L，其中75%的患者RTG升高(>10 mmol/L)，25%患者RTG正常(8.9～10 mmol/L)。复旦大学附属中山医院和郑州大学第一附属医院2型糖尿病患者平均RTG分别为[(11.4±2.0)vs(12.1±1.8),P=0.34 ]。CGMS法得出平均RTG为(11.2±1.9) mmol/L。24 h尿糖为30.54(8.76～57.16)g。根据24 h尿糖四分位数进行分组进行一般资料的比较，结果(表1)表明：各组间年龄、性别、病程、BMI、收缩压、舒张压差异无统计学意义。随着24 h尿糖的增多，FBG、2 h PBG显著升高且各组间差异均有统计学意义(P<0.05)；RTG随着24 h尿糖增多逐渐升高，且24 h尿糖≥57.16 g组与其他3组差异具有统计学意义(P<0.05)。而eGFR越高，24 h尿糖越高，且差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 不同尿糖分组间患者一般资料的比较 n=31

BMI：体质指数；FBG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；RTG：肾糖阈.*P<0.05与24 h尿糖≤8.76 g组相比；△P<0.05与24 h尿糖8.76～30.54 g组相比；▲P<0.05与24 h尿糖30.55～57.16 g组相比

2.2 不同尿糖分组间CGMS平均血糖及血糖波动特征 结果(表2)表明：24 h尿糖随着MBG升高而逐渐增多，24 h尿糖≤8.76 g组与其他3组比较差异有统计学意义(P<0.05)。24 h尿糖≥57.16 g组的MAGE与其余3组相比均下降，但仅与24 h尿糖≤8.76 g组和24 h尿糖8.76～30.54 g组差异有统计学意义(P<0.05)。各组间MODD差异均无统计学意义。餐后血糖曲线下面积各组间差异均无统计学意义。24 h尿糖≤8.76 g组与其他3组比较空腹(餐前)血糖曲线下面积差异有明显统计学意义(P<0.05)。

表2 不同尿糖分组间血糖波动特点 n=31

MBG：平均血糖；MAGE：日内平均血糖波动幅度；MODD：日间血糖平均绝对差；AUC1：餐后血糖曲线下面积；AUC2：空腹(餐前)血糖曲线下面积.*P<0.05与24 h尿糖<8.76 g组相比；△P<0.05与24 h尿糖8.76～30.54 g组相比;▲P<0.05与24 h尿糖30.55～57.16 g组相比

2.3 24 h尿糖与各项指标的相关性分析 结果(图1)表明：24 h尿糖与空腹血糖、MBG、MAGE、AUC2存在线性关系。二元变量的相关分析显示，24 h尿糖与年龄、性别、舒张压、体质量、MODD、ACR、HOMA-CP、HbA1c无相关性，与病程、收缩压、eGFR、RTG、 FBG、2 h PBG、MBG、MAGE、AUC2、AUC1显著相关(r=0.178、P<0.01，r=-0.187、P<0.01，r=0.247、P<0.05，r=-0.112、P<0.05，r=0.579、P<0.05，r=0.215、P<0.05，r=0.157、P<0.05，r=0.469、P<0.05，r=-0.348、P<0.05，r=0.510、P<0.05，r=0.171、P<0.05)；24 h尿糖与病程、收缩压的相关性经eGFR调整后消失。校正了病程、收缩压、eGFR后，24 h尿糖与RTG、FBG、2 h PBG、MBG、MAGE、AUC2、AUC1仍相关(r分别为-0.314、0.563、0.164、0.430、-0.348、0.411、0.104，P<0.05)。

图1 24 h尿糖定量与空腹血糖、MBG、MAGE、AUC2的关系

2.4 24 h尿糖的多元逐步回归分析 结果(表3)表明：以24 h尿糖为因变量，以FBG、2 h PBG、MBG、MAGE、AUC2、AUC1、HbA1c、RTG、eGFR为自变量进行多元逐步回归分析。结果FBG、MBG、MAGE、AUC2、eGFR进入方程(r2=0.551，P<0.01)。其中，MAGE对24 h尿糖影响最大，其次是MBG。

表3 24 h尿糖影响因素的多元线性回归分析

3 讨 论

肾脏在调节机体血糖平衡中起重要作用。在体表面积为 1.73 m2的糖代谢正常人群中，肾小球滤过率约为 125 mL/min，双侧肾小球在24 h内滤过的血浆约180 L，24 h平均血糖约为5.5 mmol/L，据此计算肾脏每天滤过的葡萄糖高达180 g，几乎所有的血浆葡萄糖都经近端肾小管重吸收，仅有不到1%的葡萄糖分泌到尿液[9]。当肾小球滤过液流经近端小管时，葡萄糖和钠离子(Na+)与上皮细胞刷上缘的钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)结合，Na+顺电梯度进入细胞，提供能量将葡萄糖同向转运入细胞，进入管腔上皮细胞后，通过易化扩散进入组织间液，再被重吸收入血液。正常人的尿液几乎不含葡萄糖，说明滤过的葡萄糖在肾小管内几乎全部被重吸收回血液。但2型糖尿病患者的SGLT-2受体表达增多，肾小管重吸收功能障碍，RTG升高，导致尿糖阳性[10]。

正常人RTG是8.9～10 mmol/L，糖尿病患者的RTG具有较大的变异性[11-12]。本研究利用公式法计算2型糖尿病患者的平均RTG为(11.8±2.3)mmol/L，其中75%的患者RTG升高(>10 mmol/L)，25%患者RTG正常(≤10 mmol/L)。检索国内文献，关于RTG的报道多采用尿糖定性方法进行估测。Yue等[7]的研究共纳入了128例2型糖尿病患者，计算出平均RTG为(10.8±1.2) mmol/L，RTG升高者占58.33%。一项来自于美国、德国、韩国的多中心研究显示116例2型糖尿病患者24 h平均RTG为(13.7±1.7) mmol/L[13]。以上研究均显示2型糖尿病患者的RTG普遍升高，但同时存在种族、地域差异。但因样本量较小，需要多中心大样本研究来证实RTG是否具有种族和地域的差异。

理论上2型糖尿病患者的血糖超出RTG越多，尿液中的葡萄糖就越高。本研究发现随着血糖升高(FBG、2 h PBG)，24 h尿糖逐渐增多，即24 h尿糖与FBG、2 h PBG正相关，24 h尿糖的多元逐步回归分析显示FBG进入方程，且标准化偏回归系数为0.148。Rave等[14]利用高糖钳夹试验也证实肾脏尿糖排泄率与血糖成正比。一项糖尿病前期研究发现，随着OGTT的进行，UGE随着血糖的升高而增加[15]。本研究未显示出24 h尿糖与糖化血红蛋白的相关性，可能与尿糖反映的是时间点血糖或时间段血糖，而糖化血红蛋白反映的是平均2～3个月的血糖。

但临床上发现同样高的血糖，尿糖也有差异，提示尿糖除了与血糖高低有关，可能与血糖的波动性也有关系。本研究应用CGMS进一步探讨了24 h尿糖与动态血糖波动的关系，结果显示24 h尿糖与MBG、AUC2、AUC1正相关，与MAGE负相关，与MODD无相关性。多元逐步回归分析显示MAGE、AUC2、MBG进入方程，标准化偏回归系数的估计值显示，MAGE对24 h尿糖影响最大，其次是MBG。而关于尿糖与动态血糖波动的关系在国内外研究中均未见报道。本研究首次分析24 h尿糖与CGMS平均血糖及血糖波动的关系，且校正了影响因素，发现24 h尿糖不但与血糖的量(空腹、餐后血糖)有关，还与血糖的质(血糖波动)密切相关。血糖波动反映胰岛β细胞功能，以及疾病严重程度，本研究发现血糖波动与尿糖升高负相关，血糖波动是尿糖排泄减少的预测因素。结果提示糖尿病患者血糖波动大时不利于尿糖的排泄，因此我们认为减少血糖波动可能对于增加尿糖排泄，降低血糖水平有一定的帮助，下一步我们将在前瞻性研究中证实该推断。

此外，本研究还显示24 h尿糖与糖尿病患者胰岛β细胞分泌功能无相关性，可能是因为机体与尿糖的排泄最有关的是肾小管，与葡萄糖重吸收关系最密切的是肾小管SGLT1和SGLT2。SGLT2担负肾小管内90%的葡萄糖重吸收，而这种作用不依赖于胰岛素的分泌[16]。但Ono等[15]研究发现，在糖尿病前期患者中，UGE与胰岛功能负相关，并推测在OGTT中测定UGE(≥150 mg/min)可作为早期发现胰岛功能损伤的临床指标。这可能与两个研究所采用的评估胰岛素分泌功能的评估模式不同有关，本研究中由于部分患者使用胰岛素控制血糖，因此采用了改良公式利用C肽计算，而Ono等[15]研究利用胰岛素来进行评估。为进一步减少药物的干扰因素，下一步的研究将对初发糖尿病患者的24 h尿糖和胰岛分泌功能进行分析。本研究的不足在于未进行中心化检验，但是两个医院所采用的检验方法一致。在胰岛功能评估方面，复旦大学附属中山医院采用精氨酸刺激试验，郑州大学第一附属医院采用糖耐量试验，在进行相关分析时分别对两组数据的24 h尿糖和胰岛β细胞功能进行研究，显示均无相关性。

综上所述，本研究结果提示2型糖尿病患者RTG普遍升高；24 h尿糖与RTG、血糖水平和动态血糖波动密切相关，与胰岛β细胞分泌功能、日间血糖波动无关。将来仍需大样本多中心的横断面研究来证实24 h尿糖的影响因素，以及进一步的前瞻性研究来探讨不利于尿糖排泄的危险因素，为降低血糖提供临床指导。

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[本文编辑] 姬静芳， 贾泽军

Relationship between 24 h urinary glucose and blood glucose profile in patients with type 2 diabetes

LI Chong1, ZHENG Li-li1, ZHAI Shao-zhong1, BIAN Hua2*, GAO Xin2

1.Department of Endocrinology and Metabolism, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, Henan, China2.Department of Endocrinology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Metabolic Disease Institute of Fudan University，Shanghai 200032, China

Objective： To investigate the association of 24 h urinary glucose between blood glucose fluctuation and islet function.Methods： A cross-sectional survey of 124 inpatients with type 2 diabetes was conducted, the clinical data were collected, dynamic blood glucose monitoring system (CGMS) was applied to assess blood glucose fluctuation, the pancreatic β cell secretion function was calculated, aiming to investigate the association of 24 h urinary glucose between blood glucose fluctuation and islet function.Results： The average of the renal threshold for glucose (RTG) was 11.8 mmol/L and of which 75% were elevated (>10 mmol/L). 24 h urinary glucose was 30.54 g. Correlation analysis demonstrated that 24 h urinary glucose was positively associated with fasting blood glucose (FBG), 2 h postprandial blood glucose (2 h PBG), the mean blood glucose (MBG), fasting plasma (preprandial) glucose area under the curve (AUC2), postprandial glucose area under the curve (AUC1) and glomerular filtration rate (eGFR), there was a significantly negative relationship between 24 h urinary glucose and the mean amplitude of glucose excursions (MAGE) and RTG, but not associated with course of disease, gender, age of patient, body mass index (BMI), blood pressure、absolute means of daily differences (MODD), the pancreatic β cell secretion function and HbA1c. Multiple stepwise regression analysis showed that 24 h urine sugar was correlated with MAGE, MBG, FBG, eGFR, RTGand AUC2(absolute value of β’ was -0.668，0.437，0.148，0.116，-0.107, and 0.086, respectively;P<0.05).Conclusions： The average of the renal threshold for glucose in patients with type 2 diabetes was elevated. The 24 h urinary glucose was related to blood glucose level, blood glucose fluctuations assessed by CGMS , eGFR and RTG, among which, MAGE influenced 24 h urinary glucose most. MAGE may be the most predictive risk factor for 24 h urinary glucose.

24 h urinary glucose；renal threshold for glucose；dynamic blood glucose monitoring system；blood glucose fluctuation

R 587.1

A

2017-07-19 [接受日期] 2017-08-07

国家自然科学基金面上项目(81471073)，上海市卫计委项目(2013ZYJB0802)，上海市科委项目(13441900303)，复旦大学附属中山医院优秀骨干计划(2015ZSYXGG15). Supported by National Natural Science Foundation of China (81471073), Shanghai Municipal Health and Planning Commission Program (2013ZYJB0802), Shanghai Science and Technology Committee (13441900303)， and Excellent Member Program of Zhongshan Hospital Fudan University (2015ZSYXGG15).

李 冲，硕士，主治医师. E-mail: 13838586061@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: bianhuaer@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170607