脂联素在心脏舒张功能不全中的研究进展

李志明， 陈 丽， 周京敏

1. 川北医学院附属医院心内科，南充 637000 2. 复旦大学附属中山医院心内科，上海市心血管病研究所，上海 200032



脂联素在心脏舒张功能不全中的研究进展

李志明1,2， 陈 丽1， 周京敏2*

1. 川北医学院附属医院心内科，南充 637000 2. 复旦大学附属中山医院心内科，上海市心血管病研究所，上海 200032

脂联素是白色脂肪细胞分泌最多的细胞因子。临床研究证实，心脏舒张功能不全时伴随血清脂联素水平的降低，低脂联素血症是导致舒张功能不全的重要独立危险因素。基础研究发现，脂联素水平降低可减少心肌细胞Ca2+转运，增加心肌炎性浸润和氧化应激，促进心肌肥大及纤维化，从而诱导或加重心脏舒张功能不全。

脂联素；左室舒张功能不全；射血分数

射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)患病率为1.1%～1.5%，约占住院心力衰竭(heart failure, HF)患者人数的50%，是近年来备受关注的心衰类型[1-2]。在HFpEF的发病机制中，心脏舒张功能不全可能发挥重要作用[3]。脂联素是脂肪细胞分泌最多的细胞因子，占血浆总蛋白的0.01%[4]。脂联素具有调节离子转运、减少炎性浸润、促进糖类和脂肪代谢、减少氧化应激、减轻心肌肥大和纤维化等作用，被认为是心脏保护性细胞因子[5-7]。脂联素还与心脏舒张功能不全的发生、发展密切相关。因此，本文就脂联素与心脏舒张功能不全发生、发展的相关性作一综述。

1 心脏舒张功能不全与脂联素水平降低

高血压是心脏舒张功能不全的常见原因。Hong等[8]在186例原发性高血压患者和89例健康受试者的研究中发现，虽然两组左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)差异无统计学意义 [(61.2±9.5)%比(59.2±9.4)%]，但高血压组出现左室舒张功能障碍,表现为二尖瓣早期峰值血流速度/二尖瓣晚期峰值血流速度(peak early mitral flow velocity / peak late mitral flow velocity, E/A)减小，二尖瓣血流减速时间及等容舒张时间延长，而且血清脂联素水平较健康对照组显著降低 [(9.9±9.8) mg/mL比(12.9±9.5) mg/mL]。直线相关分析显示，血清脂联素水平与等容舒张时间、左室质量指数、二尖瓣血流减速时间显著负相关，与E/A正相关。Negi等[9]对50例左室舒张功能损害(即E/A<1)患者的研究也发现，血清总脂联素、高相对分子质量脂联素水平、低/中相对分子质量脂联素水平均显著低于正常受试者(4.4 μg/mL比12.7 μg/mL、1.3 μg/mL比3.4 μg/mL、3.8 μg/mL比7.2 μg/mL)。

冠心病也是心脏舒张功能不全的常见原因。Fukuta等[10]对193例经心导管检查确诊有冠状动脉疾病患者的研究发现，男性、女性的LVEF分别为 (67.5±9.7)%、(71.1±10)%，血清脂联素为 (8.5±5.5) μg/mL、(11.7l±6.56) μg/mL，左室松弛时间常数为 (100±14) ms、(102±13) ms，左室舒张末压力为 (15.2±5.2) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、(14.2±5.0) mmHg；在校正年龄、体质量指数、心率、血压、冠脉疾病严重程度后，脂联素水平与左室松弛时间常数、左室舒张末压显著负相关。这些研究提示脂联素水平的降低与心脏舒张功能不全发生有关。

2 脂联素水平降低参与心脏舒张功能不全发生的 机制

2.1 心肌细胞Ca2+转运 心脏舒张功能受到心肌肌质网Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase, SERCA)、钠钙交换体(Na+/Ca2+exchanger, NCX)、细胞外基质以及相关调节蛋白等的影响。Tanaka等[6]对实验小鼠行单肾切除，并在腹腔留置微泵，泵入0.9%氯化钠液或醛固酮，分为4组：野生型小鼠-0.9%氯化钠液组(A组)、野生型小鼠-醛固酮组(B组)、脂联素过表达转基因小鼠-0.9%氯化钠液组(C组)、脂联素过表达转基因小鼠-醛固酮组(D组)，4周后发现B组二尖瓣早期峰值血流速度/二尖瓣环早期运动速度比值(peak early mitral flow velocity/early mitral annular velocity, E/E’)、E’、E/A和二尖瓣血流减速时间较A组均显著增加，D组E/E’、E’较C组显著增加，提示升高醛固酮水平可以诱导心脏舒张功能障碍；D组较B组E/E’、E’、E/A和二尖瓣血流减速时间显著下降，提示脂联素过表达可以改善心脏舒张功能。该研究还发现，醛固酮能降低心脏SERCA2α、受磷蛋白(PLN)、蛋白激酶A C-α(PKA C-α)和钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CAMKⅡ)的磷酸化；而脂联素能增加心脏SERCA2α、PLN Ser16位点磷酸化和降低PKA C-α，没有改变PLN Thr17位点磷酸化和CAMKⅡ磷酸化水平。上述研究提示，脂联素改善心脏舒张功能与Ca2+转运有关。

2.2 心肌炎性浸润 炎性浸润在多种因素疾病导致的HFpEF中持续存在，如糖尿病、高血压、肥胖、肾衰竭、高龄、慢性阻塞性肺疾病和肺动脉高压等。激活的炎性细胞，尤其是单核细胞分化成巨噬细胞后产生的大量炎性因子，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)，直接或间接引起心肌细胞和(或)内皮细胞功能障碍，降低肌联蛋白磷酸化，加速促肥厚信号转导和增加心肌僵硬度[11]。Qi等[12]将血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)按750 ng·kg-1·min-1皮下微泵入野生型小鼠和脂联素敲除小鼠，1周后脂联素敲除小鼠心肌出现更严重的炎性反应、巨噬细胞浸润增加、TNF-α表达上调，提示脂联素敲除能加重心肌的炎性反应，并与TNF-α上调有关。Gao等[13]发现，TNF-α拮抗剂依那西普和外源性脂联素均能改善野生型小鼠的缺血/再灌注损伤，同时伴有TNF-α下调，但依那西普对脂联素敲除小鼠的缺血/再灌注损伤却无显著改善。上述研究表明，上调脂联素表达可以减轻心肌缺血/再灌注损伤。

干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)是巨噬细胞活化因子之一。心肌IFN-γ下调易促发心肌炎性反应。Sam等[7]采用Tanaka等[6]的方法将小鼠诱导成HFpEF模型，同样分为4组，即野生型小鼠-0.9%氯化钠液组(A组)、野生型小鼠-醛固酮组(B组)、脂联素敲除小鼠-0.9%氯化钠液组(C组)、脂联素敲除小鼠-醛固酮组(D组)，4周后，D组E/E’和E/A较B组增大，伴心脏TNF-α和IFN-γ上调，提示脂联素缺乏易引起心脏舒张功能障碍，这可能与TNF-α和IFN-γ上调有关。TNF-α有TNFR1和TNFR2两个受体，TNFR1主要起促炎作用，TNFR2主要起抑制NF-κB和抗凋亡的作用。Hamid 等[14]通过对心肌梗死后心衰小鼠的研究发现，与野生型小鼠比较，TNFR1-/-和TNFR2-/-小鼠在心肌梗死后4周的存活率提高；与假手术组比较，TNFR1-/-和TNFR2-/-小鼠左室压力最大上升速度和左室松弛时间常数下降。这些数据提示，在心脏舒张功能不全中，脂联素可能通过TNFR起心脏保护作用。至于INF-γ高表达在脂联素敲除小鼠HFpEF模型中是一种伴随效应还是与脂联素下调有关，有待进一步研究。此外，脂联素是否还通过调节其他炎性因子来影响心脏舒张功能障碍亦需要更多的研究来证实。

2.3 能量代谢 糖尿病是HFpEF 的常见病因。评估糖尿病患者胰岛素敏感性的胰岛素抵抗稳态模型指数(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)与超声心动图中反映心脏舒张功能的指标E/E’正相关，提示能量代谢与心脏舒张功能密切相关。研究[15]发现，HFpEF患者中反映心脏能量储备的指标心肌磷酸肌酸(CP)与ATP的比值降低。Li等[16]发现，糖尿病心肌病小鼠的血清脂联素水平较野生型小鼠显著降低，心脏中的脂联素和脂联素受体1表达亦下降，同时空腹血糖、血脂及HOMA-IR增加。该研究的直线相关分析显示，2型糖尿病小鼠血清脂联素水平与其空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、空腹胰岛素水平和HOMA-IR负相关；心脏的脂联素受体1与心脏脂联素水平正相关，而与空腹胰岛素水平和HOMA-IR负相关。这些数据提示脂联素可以改善胰岛素敏感性，降低HOMA-IR，提高心肌能量代谢。

Shinmura等[17]将野生型小鼠和脂联素过表达转基因小鼠分别随机分成随意饮食组和热量限制组(前3周90%随机饮食，后2周65%随机饮食)，发现野生型小鼠热量限制组和脂联素过表达转基因小鼠随机饮食组的血清脂联素水平增加、乙酰辅酶A羧化酶活性增强、缺血/再灌注损伤后的左室压力最大变化速度增加，且心肌梗死面积减小，提示热量限制可以上调脂联素水平，改善心脏功能。Takatsu 等[18]在Dah1盐敏感/肥胖大鼠中发现，热量限制饮食(65%随机饮食)4个月后血清脂联素水平升高、体质量减轻、血压下降，同时左室等容舒张时间、血流减速时间、心肌做功指数减小和E/A比值增大，提示热量限制可以上调脂联素表达，起到改善心脏舒张功能的作用。ω-3不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acid, ω-3PUFA)是近年来发现的一种改善心肌能量代谢的新型药物。Younan等[19]发现外源性ω-3PUFA可以上调高脂喂养小鼠的血清脂联素水平和增加心脏、脂肪组织脂联素的表达，降低空腹血糖、血清胰岛素和HOMA-IR，缩小左室收缩末和舒张末容积，提高LVEF，改善心脏舒张功能。ω-3PUFA已被美国心脏病协会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)指南推荐用于HFpEF的治疗[2]。

2.4 心肌氧化应激 线粒体和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)在心肌氧化应激中发挥重要作用。糖尿病时，心肌代谢压力增加，线粒体内活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成增多，氧化应激增强；各种病因导致心肌肥厚时，四氢生物蝶呤(BH4)生成减少，NOS解偶联，氧化应激增强。过多的氧化应激导致细胞内Ca2+瞬变或肌丝内Ca2+敏感性改变，导致心肌僵硬度增加和顺应性下降[3]。Essick等[20-21]用脂联素(30 μg/mL)预处理心肌细胞18 h，再用1 μmol/mL过氧化氢(H2O2)刺激48 h，结果发现心肌肥大、纤维程度减轻，心肌细胞自噬减少；进一步用AngⅡ(3.2 mg/kg/d)皮下微泵入野生型小鼠和脂联素敲除小鼠2周后，脂联素敲除小鼠的p22phox和p47phox、金属蛋白酶-2(MMP-2)/金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)和MMP-9/TIMP-1比值以及自噬基因Beclin-1表达和心肌微管相关蛋白1轻链3(LC3)Ⅱ/Ⅰ比值增加。上述研究提示脂联素可以通过降低氧化应激来改善心脏功能。近年认为，抑制氧化应激是改善HFpEF的重要靶点。线粒体选择性抗氧化肽SS-31作为治疗HFpEF的新型药物，有望应用于临床[22]。3-硝基酪氨酸(3-NT)是氧化应激的主要标志物，在脂联素过表达的HFpEF小鼠心脏中显著减少[6]。因此，脂联素改善心脏舒张功能可能与减轻氧化应激有关。

2.5 心肌肥大和纤维化 心肌肥大和纤维化可以引起左室松弛受损和增加左室僵硬，导致心脏舒张功能不全和HFpEF发生。转化生长因子-β1(transforming grow factor-β1，TGF-β1)是最重要的促纤维化生长因子。Cheng等[23]发现，外源性脂联素可以抑制肝星形细胞中的TGF-β1表达，起到抗肝脏纤维化作用。Li 等[24]发现，噻唑烷二酮类药物吡格列酮可以上调心肌脂联素表达，抑制AngⅡ诱导的心肌肥大和心脏中的TGF-β1、Ⅰ型胶原以及Ⅲ胶原生成，而在脂联素敲除小鼠中吡格列酮不具有显著的抗心肌肥大和纤维化作用，提示吡格列酮通过上调脂联素水平抑制心肌肥大和纤维化；脂联素敲除小鼠的E/E’和E/A比值较大，并伴有心肌细胞横截面积增大，提示脂联素缺乏诱发的心脏舒张功能障碍与心肌纤维化有关。脂联素过表达转基因小鼠的E/E’、E’、E/A和二尖瓣血流减速时间显著降低，同时心肌细胞横截面积、心房钠尿肽mRNA水平以及心肌纤维化比率下降[6]。上述研究提示，脂联素过表达改善心脏舒张功能部分是通过减轻心肌肥大和纤维化实现的。

3 总结及展望

HFpEF患者血清脂联素水平降低，而血清脂联素水平降低是心脏舒张功能不全的独立危险因素。动物研究发现，脂联素水平降低通过减少心肌细胞Ca2+转运、增加心肌炎性浸润和氧化应激、促进心肌肥大及纤维化而诱发或加重心脏舒张功能不全，提高脂联素水平可以改善心脏舒张功能，延缓HFpEF的进展。深入研究脂联素在心脏舒张功能不全、HFpEF发病中的作用和机制有助于寻找更有效的治疗心脏舒张功能不全及HFpEF的方法。

[ 1 ] Owan TE, Redfield MM. Epidemiology of diastolic heart failure[J].Prog Cardiovasc Dis, 2005,47(5):320- 332.

[ 2 ] Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation,2013,128(16):e240-e327.

[ 3 ] Jeong EM, Dudley SC Jr. Diastolic dysfunction[J].Circ J,2015,79(3):470-477.

[ 4 ] Maeda K, Okubo K, Shimomura I, et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant Gene transcript 1)[J].Biochem Biophys Res Commun,1996,221(2):286-289.

[ 5 ] Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects[J].Nature,2003,423(6941):762-769.

[ 6 ] Tanaka K, Wilson RM, Essick EE, et al. Effects of adiponectin on calcium-handling proteins in heart failure with preserved ejection fraction[J].Circ Heart Fail,2014,7(6):976-985.

[ 7 ] Sam F, Duhaney TA, Sato K, et al. Adiponectin deficiency, diastolic dysfunction, and diastolic heart failure[J].Endocrinology,2010,151(1):322-331.

[ 8 ] Hong SJ, Park CG, Seo HS, et al. Associations among plasma adiponectin, hypertension, left ventricular diastolic function and left ventricular mass index[J].Blood Press,2004,13(4):236-242.

[ 9 ] Negi SI, Jeong EM, Shukrullah I, et al. Association of low plasma adiponectin with early diastolic dysfunction[J].Congest Heart Fail,2012,18(4):187-191.

[10] Fukuta H, Ohte N, Wakami K, et al. Relation of plasma levels of adiponectin to left ventricular diastolic dysfunction in patients undergoing cardiac catheterization for coronary artery disease[J].Am J Cardiol,2011,108(8):1081-1085.

[11] van Empel V, Brunner-La Rocca HP. Inflammation in HFpEF: key or circumstantial?[J].Int J Cardiol,2015,189:259-263.

[12] Qi GM, Jia LX, Li YL, et al. Adiponectin suppresses angiotensin II-induced inflammation and cardiac fib ro sis through activation of macrophage autophagy[J].Endocrinology,2014,155(6): 2254-2265.

[13] Gao C, Liu Y, Yu Q, et al. TNF-α antagonism ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury in mice by upregulating adiponectin[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2015,308(12): H1583-H1591.

[14] Hamid T, Gu Y, Ortines RV, et al. Divergent tumor necrosis factor receptor-related remodeling responses in heart failure: role of nuclear factor-kappa B and inflammatory activation[J].Circulation,2009,119(10):1386-1397.

[15] Smith CS, Bottomley PA, Schulman SP, et al. Altered creatine kinase adenosine triphosphate kinetics in failing hypertrophied human myocardium[J].Circulation,2006,114(11):1151-1158.

[16] Li J, Su S, Zong X. Analysis of the association between adiponectin, adiponectin receptor 1 and diabetic cardiomyopathy[J].Exp Ther Med,2014,7(4):1023-1027.

[17] Shinmura K, Tamaki K, Saito K, et al. Cardioprotective effects of short-term caloric restriction are mediated by adiponectin via activation of AMP-activated protein kinase[J].Circulation,2007,116(24):2809-2817.

[18] Takatsu M, Nakashima C, Takahashi K, et al.Calorie restriction attenuates cardiac remodeling and diastolic dysfunction in a rat model of metabolic syndrome[J].Hypertension, 2013,62(5): 957-965.

[19] Younan SM, Rashed LA, Abd El Aziz OM. Cardioprotective modulation of cardiac adiponectin and adiponectin receptors by omega-3 in the high-fat fed rats[J].Chin J Physiol,2013,56(2):65-76.

[20] Essick EE, Ouchi N, Wilson RM, et al. Adiponectin mediates cardioprotection in oxidative stress-induced cardiac myocyte remodeling[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2011,301(3): H984-H993.

[21] Essick EE, Wilson RM, Pimentel DR, et al. Adiponectin modulates oxidative stress-induced autophagy in cardiomyocytes[J].PLoS One,2013,8(7):e68697.

[22] Dai DF, Chiao YA, Marcinek DJ, et al. Mitochondrial oxidative stress in aging and healthspan[J].Longev Healthspan,2014,3:6.

[23] Cheng J, Wang M, Ma H, et al. Adiponectin inhibits oxidative stress and modulates TGF-b1 and COL-1 expression via the AMPK pathway in HSC-T6 cells[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi,2015,23(1):69-72.

[24] Li P,Shibata R,Unno K,et al.Evidence for the importance of adiponectin in the cardioprotective effects of pioglitazone[J].Hypertension,2010,55(1):69-75.

[本文编辑] 姬静芳

Research progress of adiponectin in cardiac diastolic dysfunction

LI Zhi-ming1,2, CHEN Li1, ZHOU Jing-ming2*

1. Department of Cardiology, The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, Sichuan, China 2. Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Shanghai 200032, China

Adiponectin is the cytokine secreted by white adipocytes. Clinical studies have confirmed that cardiac diastolic dysfunction is accompanied with the decline of serum adiponectin level, and hypoadiponectinemia has been considered as an important independent risk factor for diastolic dysfunction. Basic research found that the decrease of adiponectin level might reduce myocardiocyte Ca2+transport, increase myocardial inflammatory infiltration and oxidative stress, promote myocardial hypertrophy and fibrosis, which can induce or aggravate cardiac diastolic dysfunction.

Adiponectin; Left ventricular diastolic dysfunction; ejection fraction

2015-11-16 [接受日期] 2016-04-08

国家自然科学基金 (81370199). Supported by National Natural Science Foundaton of China (81370199).

李志明，硕士生，住院医师.E-mail： zhimingli86@126.com

*通信作者(Corresponding author). Tel:021-64041990，E-mail: zhou.jingmin@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20150916

综 述

R 541.6

A