老年冠心病合并2型糖尿病患者阿司匹林抵抗与年龄、性别的相关性分析

陈巍　龚玮琦　张华　张代富

(同济大学附属东方医院老年医学科，上海　200120)



·论著·

老年冠心病合并2型糖尿病患者阿司匹林抵抗与年龄、性别的相关性分析

陈巍龚玮琦张华张代富

(同济大学附属东方医院老年医学科，上海200120)

摘要目的：探讨老年冠心病合并2型糖尿病患者阿司匹林抵抗的发生率，并探讨其与年龄、性别的相关性，为老年心血管病的临床防治提供依据。方法： 186例老年冠心病合并2型糖尿病患者服用小剂量阿司匹林，通过血栓弹力图法与血小板活化标志物评价阿司匹林抵抗发生率，分析患者临床特征与年龄、性别的相关性。结果：服用小剂量阿司匹林的老年冠心病合并2型糖尿病患者阿司匹林抵抗发生率为21.0%(39/186)，≥75岁组患者阿司匹林抵抗发生率高于<75岁组(P<0.05)，女性患者阿司匹林抵抗发生率明显高于男性患者(P<0.05)，≥75岁组女性患者与男性患者阿司匹林抵抗发生率均高于<75岁组女性患者与男性患者(P<0.05)；阿司匹林抵抗组中大血管事件与微血管事件的发生比例明显高于阿司匹林敏感组(P<0.05)。结论：阿司匹林抵抗发生率与老年冠心病合并2型糖尿病患者年龄及性别均有关。

关键词冠心病；2型糖尿病；阿司匹林抵抗；老年患者

阿司匹林预防血管事件的作用已被大量临床试验证实。然而，并非所有患者服用阿司匹林后都能获得抗血小板聚集带来的益处，生物利用度降低、体内灭活或与其他药物不良的相互作用可影响阿司匹林发挥作用，产生阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)[1]。近年来，AR现象越来越引起重视。AR增加严重血栓事件的危险性及心血管相关死亡事件不容忽视，发现AR的相关因素有助于临床医师对需要抗血小板治疗的患者采取个性化治疗方案，改善患者预后[2]。老年人是易同时患有冠心病及糖尿病的高危人群，且伴服药物复杂，易出现AR，其临床特征仍有待进一步明确。本研究旨在通过血栓弹力图法与血小板活化标志物检测评价老年冠心病合并2型糖尿病患者AR的发生率，并探讨其与年龄、性别的相关性，为老年心血管病的临床防治提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料选择2009年1月—2011年1月在同济大学附属东方医院确诊并获1~2年随访的冠心病合并2型糖尿病的老年患者(≥60岁)186例，其中男性107例，平均年龄(76.3±7.9)岁；女性79例，平均年龄(77.9±7.0)岁。患者均签署知情同意书。

入选标准：均符合美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)指南规定的阿司匹林适应证且正规服用阿司匹林(75～100 mg/d)1个月以上；冠心病诊断符合2007年美国心脏病学会(American College of Cardiology，ACC)和美国心脏协会(American Heart Association，AHA)联合发表的《稳定性缺血性心脏病诊断和治疗指南》[3]。2型糖尿病诊断符合2009年ADA诊断标准[4]。排除标准(符合以下任一条件者则予以排除)：入选前4周内使用氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫或非甾体抗炎药、普通或低分子肝素等影响血小板聚集功能药物的患者；各种血液病、出血性疾病或有出血倾向患者；严重肝肾损害；活动性消化道溃疡；血小板计数>450×109/L或<100×109/L；血红蛋白<90 g/L；近4周内有外伤史或内脏手术史(包括活体组织检查)；阿司匹林过敏者。

1.2研究方法

1.2.1样本收集采集清晨空腹肘静脉血，分别由含3.2%枸橼酸钠抗凝真空采血管和其他常规检测采血管采血。流式细胞仪检测血小板活化标志物，2 h内行血栓弹力图检测。同时检测血常规、肝肾功能、血脂、血糖、纤维蛋白原等。

1.2.2血栓弹力图检测样本在血栓弹力图分析仪(5000型，美国Haemoscope公司)上进行，严格按照说明书操作，采用三通道测试，第一通道：枸橼酸化高岭土激活全血测试；第二通道：F激活剂激活的样品测试；第三通道：F激活剂+花生四烯酸激活样品测试。在弹力图分析仪上，测算花生四烯酸诱导的血小板聚集率。花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥50%定义为AR，<50%定义为阿司匹林敏感(aspirin sensitive，AS)。

1.2.3血小板活化标志物检测血小板自然活化后，采用酶联免疫吸附试验法测定血浆中可溶性P-选择素；使用流式细胞仪检测血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体(PCA-1)及P-选择素的表达[5]。相关试剂均购自美国BD公司，结果用百分率表示。

1.2.4随访所有患者均随访1～2年，随访时间中位数为1.7年。研究终点为大血管事件(心源性死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛及缺血性卒中)或微血管事件(新发肾病或恶化、视网膜病)。

1.3统计学处理采用SPSS 14.0统计软件进行统计学分析。连续变量采用均数±标准差表示，组间比较采用成组设计方差分析，如方差不齐采用多组间Kruskal-Wallis H法的非参数检验。组间比较采用两独立样本t检验，方差不齐采用Mann-Whiney U法检验；分类变量以百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组患者的一般资料比较≥75岁组老年冠心病合并2型糖尿病患者AR发生率高于<75岁组(P<0.05)；2组体质量指数与血肌酐水平差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　2组患者一般资料比较　(n，%)

注：与<75岁组比较，*P<0.05，**P<0.01

2.2不同年龄组患者不同性别AR发生率的比较女性患者AR发生率为29.1%(23/79)，明显高于男性患者[15.0%(16/107)]，差异有统计学意义(P<0.05)。≥75岁组男性与女性患者AR发生率均高于<75岁组男性与女性患者(P<0.05)；同一年龄组内男女性患者的AR发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3不良临床事件分析截至2011年1月31日，对186例老年冠心病合并2型糖尿病患者进行了随访，其中8例失访(AR组5例，AS组3例)，总失访率为4.3%。随访期间，AR组中共有12例(30.8%)患者出现了大血管事件或微血管事件，而AS组中有27例(18.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)。但这种差异与患者年龄及性别无关(P>0.05)。见表3。

表2　不同年龄组患者不同性别AR发生率比较(n, %)

注：与<75岁组比较，*P<0.05

表3　AR组与AS组患者不同年龄、性别不良事件比较

3讨论

高龄是冠心病及糖尿病的高危因素。2型糖尿病患者的血小板聚集和黏附能力均明显增加，增加了心血管血栓风险，故ADA指南推荐将小剂量阿司匹林作为糖尿病的预防药物。研究[6]表明，阿司匹林可适当扩张冠状动脉，有助于改善冠状动脉缺血症状。冠心病患者亦可获益于适量阿司匹林治疗。然而，AR可增加血管事件的发生率和病死率。为此，本研究通过观察老年冠心病合并2型糖尿病患者发生AR的临床特征，探讨其与年龄及性别的相关性，以期指导阿司匹林的临床应用，减少血栓等不良事件，使更多老年患者受益。

本研究显示，服用小剂量阿司匹林的老年冠心病合并2型糖尿病患者AR的发生率为21.0%(39/186)。这一结果与国内相关研究[7]结果相比偏高，这可能与本研究患者的入组标准有关。除年龄及冠心病外，糖尿病也是AR的危险因素[8]，这就导致了老年冠心病合并2型糖尿病患者AR发生率较高。然而，国外文献[9]报道的AR发生率则各不相同(5%～45%)，这可能与血栓形成的诱因、入选人群标准、服用剂量等不同以及实验室测定方法存在差异有关。本研究进一步发现，AR发生率与患者年龄、性别均有关，在≥75岁组患者与女性患者中较高，且无论对男性患者还是女性患者而言，≥75岁组患者的AR发生率均高于<75岁组；而同一年龄组内男女性患者的AR发生率则差异无统计学意义。这提示老年人血小板处于一种慢性活化状态可能是AR产生的重要因素。此外，有研究[10]表明，阿司匹林对男性血小板的抑制作用较女性明显，这可能与女性体内环氧化酶不易被乙酰化有关。总之，AR发生率与老年患者的年龄及性别均有关，对老年冠心病合并2型糖尿病患者，尤其是女性患者而言，增加阿司匹林剂量可改善患者对阿司匹林的敏感性，不过值得注意的是，剂量不足尚不能解释所有的AR现象，应基于临床实际加以调整。

此外，本研究对入组患者随访1~2年后发现，AR组中发生不良血管事件的比例明显高于AS组，这与国外报道一致。在一项为期4年的随访观察中发现，与AS组比较，AR组心血管事件发生率更高[11]；而另一项前瞻性研究[12]亦发现在具有稳定心血管疾病人群中，AR导致恶性事件的发生率提高3倍。同时，本研究还发现，AR组不良事件发生率差异与患者年龄及性别无关，这可能是老年患者共患病的复杂性所致。

总之，目前阿司匹林作为抗血栓药物广泛用于心血管疾病的一、二级预防，尽管AR发生率相对较低，但仍有相当数量的患者存在发生血栓事件的风险，其中老年患者尤甚。在临床上进行心血管疾病的一级与二级预防时，应格外注意老年冠心病合并糖尿病患者是否存在AR现象，确定阿司匹林的最佳剂量，作好个体化治疗方案，有利于进一步提高阿司匹林治疗对血栓栓塞性疾病的预防效果，从而减少临床血栓事件再发。

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Correlative Analysis of Aspirin Resistance with Gender and Age in Elderly Patients with Coronary Heart Disease Accompanied by Type 2 Diabetes

CHENWeiGONGWeiqiZHANGHuaZHANGDaifuDepartmentofGeriatrics,ShanghaiEastHospital,TongjiUniversity,Shanghai200120,China

AbstractObjective：To investigate the incidence rate of aspirin resistance(AR) in elderly patients with coronary heart disease(CHD) accompanied by type 2 diabetes, and analyze the correlations of AR with gender and age, so as to provide support of evidence based medicine for the clinical prevention and therapy of geriatric cardiovascular disease. Methods:A total of 186 elderly patients with CHD accompanied by type 2 diabetes were enrolled and treated with low dose aspirin.The incidence rate of AR was detected and evaluated by thrombelastograph platelet mapping assay and platelet activation markers.The correlation of clinical characteristics with gender and age were analyzed. Results: The incidence rate of AR in elderly patients with CHD accompanied by type 2 diabetes was 21.0%(39/186). The incidence rates of AR in patients ≥75 years was higher than that in patients <75 years(P<0.05). The incidence rate of AR in female patients were significantly higher than that in male patients(P<0.05).The incidence rate of AR in female and male patients ≥75 years was higher than that in female and patients <75 years(P<0.05). The incidence rates of major vascular events and micro vascular events in patients with AR were higher than those in patients who were sensitive to aspirin(P<0.05). Conclusions: The incidence rate of AR is correlated with gender and age in elderly patients with CHD disease accompanied by type 2 diabetes.

Key WordsCoronary heart disease；Type 2 diabetes；Aspirin resistance；Elderly patient

通讯作者张代福，E-mail：zdf20140103@163.com

基金项目：上海市卫生局青年科研项目(编号：20124Y200)

中图分类号R 541.4

文献标识码A