探讨不同宫腔粘连分类标准对其术后生殖结局的预测价值

陈 丽，杨 霞，郝丽娟

（重庆市妇幼保健院妇科内分泌科，重庆 401147）

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）是一种因不当的宫腔操作或子宫内膜感染引起的器质性疾病，临床上患者常常以月经量减少甚至闭经、不孕或者不良孕产史为主诉而就诊发现，严重危害育龄期女性的生殖健康，已成为引起患者不孕的主要宫腔因素之一［1-2］。研究报道，IUA 是继发性不孕的原因之一，约占不孕症原因的8%［3］，近一半的IUA 患者合并不孕［4-6］。故准确诊断及治疗IUA 极为重要，以改善IUA 患者的生殖结局。目前，宫腔镜被认为系诊断IUA 的金标准，而宫腔镜下宫腔粘连分离术（transcervical resection of adhe‐sions，TCRA）是治疗IUA 的标准方法［7］。对于IUA的严重程度的分度，国际上尚未完全统一，各有利弊。已有大量临床研究表明，不同程度的IUA 患者，其预后有显著差异，生殖结局亦不同［8-9］。但早期亦有研究认为，粘连程度与患者术后妊娠率无关［10］。造成此种相反结果的原因是由于不同研究所采用的粘连分级标准不同。由于缺乏统一的评分系统，故使用不同分级标准的研究很难对其治疗结果进行比较。故本研究拟通过对接诊的所有IUA 患者分别进行美国AFS 评分、欧洲ESGE 评级、Nasr 评分以及国内评分，评估不同分级标准与IUA 生殖预后的相关性，探寻一种与生殖结局预测准确度较高的评分标准，以为今后临床工作中选择分级标准提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2017 年1 月至2018 年2 月于重庆市妇幼保健院生殖内分泌科接受宫腔镜下宫腔粘连分离术的178 例患者。详细记录患者一般情况：年龄、术前月经类型等信息。纳入研究的患者均有不同程度的月经量减少、闭经、不育、周期性下腹痛、反复流产等症状。本研究经重庆市妇幼保健院伦理委员会批准［伦理号：（2018）伦审（科）024 号］。患者入院时已签署知情同意书同意住院资料用于科学研究。

纳入标准：①所有患者均为我科经宫腔镜检查确诊为IUA；②所有患者均有生育要求；③所有患者均处于月经早卵泡期；④随访患者术后2 年内妊娠率及活产率。

排除标准：①有雌孕激素应用禁忌证；②存在高血压、糖尿病、心脏病等其他严重内科疾病。③合并有内分泌系统疾病者。

1.2 分度方法

所有纳入的患者均在宫腔镜下确诊为IUA，粘连程度评分分别采用美国生育协会（American Fer‐tility Society，AFS）评分标准、欧洲妇科内镜协会（European Society for Gynaecological Endoscopy，ESGE）评级标准、2000年Nasr提出的评分标准和国内评分标准进行完整评分。以上评分和评级均由两名资深妇科医师采用盲法评出。

1.3 手术方法

对于未闭经者，月经干净后3～7 d，患者未同房；对于闭经者，不定时实施手术，并均排除妊娠可能。分离粘连方式如下：采用德国STORZ 公司生产的宫腔镜及相关配套设备，患者采取膀胱截石位，选择腰硬联合或静脉全身麻醉，置镜后观察宫腔形态、粘连性质、部位、范围及内膜情况。根据宫腔粘连的部位、粘连带性质及致密程度采取不同的分离方式，手术方式包括机械性分离及能源性分离，薄型、松散的粘连或纤维粘连带用光学试管镜头钝性分离或采用微型剪分离，致密的周边型肌性粘连用双极汽化切开。术中根据情况酌情加用B超辅助监视。术后放置宫腔球囊5～7 d，并辅助雌孕激素序贯疗法：戊酸雌二醇（补佳乐，德国Bayer）4 mg∕d×21 d，月经后半期加用地屈孕酮（达芙通，美国Abbott）20 mg∕d×10 d，2 个月后再次行宫腔镜检查，根据宫腔恢复情况及患者受孕方式适时指导受孕。

1.4 追踪随访

患者进入研究队列后，建议随访档案，随访累计时间12～24 个月，随访结束至妊娠终止。包括的指标有：妊娠率、妊娠方式、活产率及月经恢复情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。分类变量对预后的预测效能采用ROC 曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 月经模式及恢复情况、不同粘连范围、性质及输卵管开口与IUA术后生殖预后的差异性比较

178 例IUA 患者中，随访2 年内妊娠者106 例，总的妊娠率是59.6%，其中选择辅助生殖受孕者有28 例；妊娠活产者81 例，总的活产率为45.5%。术前不同月经类型及术后月经恢复情况组间的妊娠率及活产率差异无统计学意义（P＞0.05）；输卵管开口是否可见组间的妊娠率及活产率差异无统计学意义（P＞0.05）。不同宫腔粘连范围及粘连性质组间的妊娠率及活产率差异有统计学意义（P均＜0.05；表1）。

表1 术前月经模式、术后月经恢复情况、不同粘连范围、粘连性质、输卵管开口情况与IUA术后妊娠率、活产率的差异性比较Table 1 The differences of adhesion range，adhesion nature and tubal opening with IUA postoperative pregnancy rate and live birth rate ［n（%）］

2.2 四种评分标准下不同粘连程度间生殖结局差异比较

178 例患者均采用4 种不同评分标准进行评分，分别与生殖结局进行比较。结果显示不论何种评分，不同粘连程度间的妊娠率差异有统计学意义（P均＜0.05），且粘连越重，其妊娠率越低。AFS 评分、ESEG 评级、Nasr3 组评分下不同粘连程度间的活产率差异有统计学意义（P均＜0.05），且粘连越重，活产率越低；但国内评分下的不同粘连程度间的活产率差异无统计学意义（P=0.072；表2）。

表2 四种评分下不同粘连程度间生殖结局的差异比较Table 2 Comparison of reproductive outcomes of different degree of adhesion under four kinds of scores ［n（%）］

2.3 ROC曲线评估各评分系统对预后的预测效能

ROC 曲线分析4 种评分系统预测IUA 预后的效能，结果显示，4 种评分（AFS 评分、ESEG 评级、Nasr 评分、国内评分）术后妊娠率曲线下面积（AUC）依次为0.609、0.602、0.645、0.588；术后活产率AUC 依次为0.596、0.617、0.638、0.575。国内评分下妊娠率、活产率的AUC 最小（AUC=0.588，P=0.046；AUC=0.575，P=0.084），Nasr 评分下妊娠率、活产率的AUC 最大（AUC=0.645，P=0.001；AUC=0.638，P=0.002），但均＜0.7（表3；图1）。

表3 四种评分标准下IUA生殖结局的ROC曲线参数Table 3 The parameters of ROC curve of different score criteria to IUA prognosis

图1 四种评分标准下IUA生殖结局的ROC曲线Fig.1 ROC curve of different classification and prognosis of IUA

3 讨论

3.1 IUA概述

IUA 是导致女性女月经量减少、闭经的主要原因，更是导致生育期妇女不孕、反复流产、反复着床失败的重要因素［11］，这也是我国生殖外科医师所面临的重要治疗难题。正常女性的子宫内膜有较强的再生修复能力，随着每次月经的来潮，功能层完整剥脱后，基底层的增生修复使宫腔壁再次被光滑的内膜覆盖。当内膜基底层受到损伤后，内膜不能及时修复，最终导致宫腔各壁不同程度的纤维瘢痕化，即IUA 的形成［12-13］。导致子宫内膜基底层损伤的因素主要系宫腔操作和感染（特别是结核病菌）［14-15］。然而，随着我国居民生活水平及生活条件的改善，结核病菌感染所致的IUA 已较为少见，宫腔操作后引起的子宫内膜基底层损伤是我国IUA 发生的重要原因。这可能主要是由于我国女性性生活的提前以及二胎政策的放开，使得无生育计划的反复人工流产及不良妊娠后的刮宫操作逐渐增加。由于大部分的IUA 患者处于生育期，故治疗IUA 的主要原则是：恢复其宫腔的正常形态以达到改善生殖结局为主要目的。虽然宫腔镜下宫腔粘连分离术已成为治疗IUA 的标准方法，但由于纳入IUA 分类的形态学指标不同，故国际上对于IUA的评级标准尚未完全统一［16］。寻找合适的诊断评级标准对于治疗IUA 及其治疗效果的预测显得尤为重要。目前国际上采用的IUA 分度标准有：AFS评分、ESGE评级及Nasr评分，以及具有中国特色的国内IUA 评分标准。本研究分析这些分级标准中的影响生殖预后的要素，同时分别对这四种评级系统对宫腔粘连术后生殖结局的预测作用进行分析，为进一步寻找并制定完善的生殖预后评价系统提供一定的临床依据。

3.2 不同宫腔形态学指标与生殖预后的关系

本研究纳入178 例IUA 患者，对其相关数据进行分析比较得出：输卵管开口不是影响IUA 术后妊娠率和活产率的主要危险因素，而粘连范围及性质是影响妊娠结局的重要因素，粘连范围越大、粘连性质越偏肌性，其生殖结局越差。分析其原因可能：其中输卵管开口与妊娠结局无关，这主要是由于我们纳入的患者妊娠方式包括辅助受孕及自然受孕两种，而输卵管开口是否可见只是影响精子与卵子结合的因素之一，可能影响自然妊娠结局，但对于术后直接选择胚胎移植的患者，输卵管开口并不是影响其胚胎着床的主要因素。然而，不论自然妊娠还是辅助受孕，子宫内膜的完整性及宫腔形态正常才是受精卵着床及植入的关键因素。有研究表明，IUA 患者的宫腔形态异常，内膜损伤使活性内膜面积减少，从而导致不孕、流产等，胚胎着床成功与否与活性内膜所占的面积密切相关［17］。本研究结果得出IUA 的粘连范围及性质是影响生殖结局的重要因素，同样印证这一观点。因为粘连范围越广、性质越偏向肌性，那么具有活性的内膜组织面积就越少，其妊娠率就越低。故宫腔体积的大小以及活性内膜的再生面积才是治疗IUA 成功的关键。本研究所有患者均根据其宫腔恢复情况及受孕方式及时指导受孕，不仅总的妊娠率达59.6%，而且避免了反复的宫腔操作。这给我们以启发：首先，在进行宫腔镜下粘连分离术时，需考虑患者术后妊娠方式的选择，对于术后采取辅助受孕的患者，宫腔体部形态的恢复以及保护活性内膜最为重要，不必要强行分离暴露出输卵管开口，以免造成子宫穿孔等其他二次损伤。

3.3 IUA严重程度与生殖结局的关系

既往研究［18］表明，IUA 的严重程度与术后妊娠率存在密切联系。本研究采取4 种不同分级标准，得出同样结论。不论采取何种评级标准，IUA 的程度越重，其妊娠率及活产率越低。其中，Nasr 评分评级为轻度的患者中，获得妊娠者及活产者的占比均较其他3 种评级标准中的占比高。尽管各个评分系统不同评级程度妊娠者及活产者的占比不同，但同样体现了不同严重程度患者的生殖结局方面存在差异。重度IUA 患者的内膜损伤程度及宫腔破坏程度越大，活性内膜面积越小，对生殖结局的影响越大。

3.4 不同评分标准对IUA术后生殖结局的预测价值

由于不同评级标准所纳入的评级指标不同，目前国际上尚未达成统一标准。不同评分标准对IUA 术后生殖结局预测的能力是否存在差异呢，孙冬华［19］对纳入的100 例IUA 患者数据分析得出：ESGE 评级对IUA 预后的预测能力最强，对活产率的预测准确度较高（AUC＞0.7），但对妊娠率的预测准确度较低（AUC＜0.7）。本研究数据结果有所不同，4种评级标准的ROC曲线得出：4种分级标准的AUC 均＜0.7，说明其在与生殖预后的诊断价值均较低，在预测生殖结局方面均存在缺陷。可见，不同研究数据及研究中心得出的结果并不一致。分析原因，4 种评分系统均包含有粘连范围及粘连性质这两项指标，而这两项指标经分析发现，与生殖结局密切有关。AFS 评分系统中，月经类型是其重要指标，但其对生殖结局的预测并无优势。由于某些IUA 患者系宫腔下段粘连，可能导致月经模式的改变，而实际粘连范围可能与症状不符；其次，我们数据发现，术前月经类型及术后月经恢复情况与妊娠结局无明显相关性。ESGE 评级较为复杂，临床应用不便，且主要关注粘连性质。采用此种评分时，对粘连性质及范围的判定无明显的区分界限，可能受人为因素影响较大。这些可能是导致AFS评分与ESGE 评分对生殖结局的预测效能不佳的原因。国内评分结合AFS 及ESGE 评级，纳入了增殖晚期子宫内膜厚度、既往妊娠史和既往刮宫史等指标。据报道［20］，内膜厚度本身可能系影响胚胎着床（妊娠率）的因素之一，而既往刮宫史也是导致IUA 发生发展的重要因素［21］；但是，国内评分中对于临床指标的赋分较高，对镜下指标的赋分相对较低，使得国内评分在IUA 分度中过分偏重于临床指标，而宫腔是否存在粘连这一因素被平衡，从而导致国内评分在预测生殖结局方面的预测效能也较弱。而Nasr 评分纳入了粘连性质及粘连范围这两项重要的镜下指标，与国内评分不同的是，只适当增加孕产史这一临床指标，赋分值所占比例亦不同。虽然Nasr 评分的AUC 最大，但AUC 仍＜0.7，预测效能强度仍不理想，有一定的局限性。

众所周知，影响妊娠的因素涉及各个系统，包括卵巢功能、输卵管、宫腔因素、年龄以及其他内分泌免疫因素等，宫腔因素只是其众多因素之一。肉眼可见的镜下指标对于IUA 的分度至关重要，是否纳入临床指标及纳入哪些临床指标进入评分系统，尚需进一步研究。如何有效提高IUA 诊断及治疗水平，改善IUA 的预后是每个生殖外科医师的关注重点。

综上，IUA 的粘连范围越大、性质越偏肌性、程度越重，其生殖结局越差。四种评分标准均可用于评价IUA 严重程度，但在预测生殖结局方面均存在缺陷，其预测生殖结局的能力有限，还需要更大样本数据及多中心研究加以支持。本研究系单中心临床研究，数据有限，但为今后进行多中心临床研究及制定更合理的可以预测生殖结局的评分标准提供一定的临床指导。