常规调强放射治疗技术用于初诊Ⅳb期鼻咽癌骨转移的可行性研究

苏灿森，李云宝，孙文钊

（1.中山大学肿瘤防治中心放疗科//华南肿瘤学国家重点实验室//肿瘤医学协和创新中心，广东广州，510060；2.中山大学附属东华医院，广东东莞，523120）

世界上80%的鼻咽癌病例发生在中国，以两广、福建等省最为多见。鼻咽癌发生远处转移的概率为21%～29%［1-2］，其中骨转移是鼻咽癌远处转移中最为常见的部位之一，潘长穿等［3］研究了1 016例鼻咽癌远处转移患者的转移分层，最常见的远处转移部分中，骨转移占病例53.3%。其临床症状表现为身体功能受限、疼痛等，严重影响了患者的生存质量。对于初诊Ⅳb 期鼻咽癌骨转移，目前以综合治疗手段为主［4］，尤其在骨转移局部治疗中放射治疗是非常重要的治疗手段。有学者［5］研究报道，伴骨转移的鼻咽癌病人接受放疗联合化疗者，其中位生存期明显长于单纯化疗者（50.7 个月vs.22.8个月，P＜0.001）。同时，王丹丹等［6］分析了68 例首诊伴单纯骨转移鼻咽癌患者的预后，得出了对于骨转移数目≤3 个的首诊单纯骨转移鼻咽癌患者，应予以积极治疗，包括采用IMRT（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技术。因此，鼻咽癌伴骨转移的患者在积极治疗后可获得较长生存期。但由于伴骨转移的鼻咽癌靶区既包含了头颈部病灶，同时也包含了脊柱等椎体转移灶，并且周边受脑干、脊髓等重要危险器官耐受剂量的限制，因此，为了提高肿瘤控制率的同时最大限度的保护重要危险器官，伴骨转移的鼻咽癌的治疗计划需要满足较高的剂量调制能力，较短的治疗时间等要求［7］。崔佳宁［8］等人认为，脊椎转移是肿瘤患者常见的一种并发症，放疗是治疗脊椎转移的一种有效手段。由于TOMO 放疗适合长靶区肿瘤照射的特点［9］，临床上对于长靶区肿瘤照射如全脑全脊髓照射倾向于优先选择TOMO 照射技术［10］。而在我国，拥有TOMO 机器的医院并不是很多，特别是鼻咽癌高发的广东省地方医院很少能拥有TOMO 治疗机［11］，而开展常规调强放射治疗技术的直线加速器相对较多。因此，本文旨在通过对常规IMRT 技术与TOMO 治疗技术在的治疗计划质量的比较分析，以评估在临床上使用常规IMRT技术的可行性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集2017 年5 月到2018 年6 月期间已经接受TOMO 治疗的15 例鼻咽癌骨转移患者的计划数据资料，其中已排除了肋骨转移及其他器官转移的患者数据。所有入组患者均经病理证实为鼻咽癌，通过ETC 诊断和X 线、CT 扫描或MRI 扫描确诊有为骨转移瘤。其中男性12 例，女性3 例。15 例患者转移灶共计25 处，其中颈椎转移5 处，胸椎转移14处，腰椎转移4 处，腰椎尾椎髂骨连接转移1 处。已征得患者知情同意，本研究已获中心伦理委员会批准，所有涉及患者个人隐私的信息在研究中均已匿名化处理。

1.2 CT扫描与获取

全部病例均采用仰卧位，双手自然放在身体两侧，头颈部用热塑膜固定，体部用真空袋固定。在患者体表和面罩上做好标记并贴好铅点，扫描范围覆盖整个靶区并多出10 cm 左右，扫描层距为3 mm。扫描后通过DICOM传至计划系统工作站。

1.3 靶区勾画

在计划系统工作站上逐层勾画靶区和正常器官。其中靶区有鼻咽癌原发病灶GTVnx，双侧淋巴结病灶GTVnd，临床侵犯区域CT1 和CTV2，以及椎体转移灶GTV 和CTV。对于所有靶区进行全向外扩3 mm 产生PTV，椎体转移灶在外扩生成PTV时需减去脊髓部分。

1.4 计划设计

TOMO（Accuray，Hi-Art V5.1.3，安科瑞公司，美国）的计划设计时Jaw size均采用2.51 cm，Pith设置为0.287，调制因子初设为3.8，剂量网格为Fine模式，对应计算网格大小为0.225 cm×0.225 cm。能量为6 MV，剂量率固定为886 MU/min。Eclipse（V11.0，瓦里安公司，美国）计划系统设计的计划为固定野调强，采用滑窗技术调制，其中鼻咽部位采用等角度划分的9 野调强［12］，椎体转移部位为7 野或9 野调强照射［7］。计算模型选取Trilogy 机型（瓦里安公司，美国），叶片为60 对，其中中间40 片为0.5 cm 宽度，两侧各10 片叶片为1 cm 宽度，能量为6 MV 光子线，计算网格大小为0.25 cm×0.25 cm。设定剂量率为400 MU/min。

靶区处方剂量分别是：PTVnx 是6 580～7 020 cGy，PTV1 是5 600～6 000 cGy，PTV2 是5 040～5 400 cGy，PGTV-bone 是5 000～6 900 cGy，PCTVbone是4 000～5 408 cGy。治疗分次为28～33次。

TOMO 和Eclipse 治疗计划系统优化参数都使用的是剂量-体积的参数进行目标约束。两套治疗计划系统设计的计划采用相同的剂量学评价指标，包括靶区95%的处方剂量至少要覆盖95%的靶区体积，仅对椎体转移部位的临床靶区PTV出于对危险器官脊髓的保护而降低要求，处方剂量的95%至少覆盖靶区90%的体积。

1.5 评价指标

对于靶区统计参数有：95%的处方剂量包绕的靶区体积的V95、靶区内覆盖2%体积的最大剂量D2%、均匀指数HI、适形指数CI；对于重要危险器官统计的参数有：脊髓的D1%（部分延伸至马尾神经部分均按脊髓一起比较），脑干的PRV_BS 的D1%、双侧腮腺的平均剂量Dmean；计划运行效率的评估参数有：机器的跳数MU 和治疗时间。其中适形指数计算公式：

Vt为PTV 体积，V t，ref为靶区内处方剂量包绕的绝对体积（cc），Vref为患者体内处方剂量包绕的绝对体积（cc）；

均匀指数计算公式为：

Dp为处方剂量。

1.6 统计学方法

统计分析采用SPSS 19 软件，对两组计划之间评价指标的比较用配对t检验的双侧检验，P＜0.05为两组计划的对应评价指标差异有统计学意义。

2 结果

2.1 靶区剂量学比较

TOMO 技术和常规IMRT 技术计划的剂量学比较如表1 所示，其中鼻咽部位的各靶区的处方剂量覆盖V95基本相同，但PTVnx 内的表征高剂量的指标D2%存在显著差异，常规IMRT 计划的高量大于TOMO 治疗技术的计划高量。此外，常规IMRT 计划的平均均匀指数和适形指数也劣于TOMO 治疗计划，但只有均匀指数评价指标差异有统计学意义（P＜0.05）。然而对于椎体转移靶区，PGTV-Bone的V95%值显示IMRT 优于TOMO 技术，并且其差异有统计学意义（P＜0.05），PTV-bone 靶区V95%平均值虽然也显示IMRT 高于TOMO 技术，但是其无统计学意义（P＞0.05）。图1A 为其中一例患者的靶区DVH比较。

2.2 重要危险器官剂量学比较

对于伴骨转移的鼻咽癌，其重要的危险器官有很多，不仅头颈部有大量的危险器官，椎体转移部分亦因部位不同而周边的危险器官不同，虽然在计划设计阶段笔者都有考虑，但数据统计后为了表格规范统一，我们只选取了部分共有的危险器官进行比较分析，包括：PRV-SC，PRV-BS，Parotid。两种计划的剂量学数据如表1 中所示，其中常规IMRT的PRV-SC 的D1%均值和PRV-BS 的D1%均值均高于TOMO 的计划。但对于腮腺体积的均量则显示IMRT 低于TOMO 技术，其差异无统计学意义（P＞0.05）。图1B为一例危险器官的DVH比较。

表1 常规IMRT计划与TOMO 计划在伴骨转移鼻咽癌中的剂量学比较Table 1 The dosimetric comparison of the IMRT plan with TOMO plan for nasopharyngeal carcinomas with bone metastasis［（Range）］

表1 常规IMRT计划与TOMO 计划在伴骨转移鼻咽癌中的剂量学比较Table 1 The dosimetric comparison of the IMRT plan with TOMO plan for nasopharyngeal carcinomas with bone metastasis［（Range）］

图1 一例伴骨转移鼻咽癌的两种治疗计划DVH比较Fig.1 A DVH comparison between TOMO plan and IMRT plan for nasopharyngeal carcinomas with bone metastasis

2.3 计划运行效率比较

两种计划运行效率比较如表2 所示。其中IMRT 的出束时间的均值大约为8 min，为TOMO 出束时间的1/3。IMRT 机器跳数的均值大约为2 400 MU，为TOMO计划的1/10。

表2 常规IMRT计划与TOMO计划在伴骨转移鼻咽癌中的运行效率比较Table 2 The delivery efficiency comparison between the IMRT plan and TOMO plan for nasopharyngeal carcinomas with bone metastasis（）

表2 常规IMRT计划与TOMO计划在伴骨转移鼻咽癌中的运行效率比较Table 2 The delivery efficiency comparison between the IMRT plan and TOMO plan for nasopharyngeal carcinomas with bone metastasis（）

3 讨论

骨是鼻咽癌晚期最常见的转移部位之一，而骨转移的常见部位又以脊柱转移最为常见。临床表现为疼痛，逐渐发展可出现神经症状和体征，从而严重影响患者的生活质量［13］。而放射治疗的原则就是为了在最大程度地保护正常组织的同时也最大程度地杀灭肿瘤细胞，因此伴骨转移的鼻咽癌对放射治疗计划有较高的要求。

对于鼻咽癌靶区部分，两种计划的处方剂量覆盖基本相当，都达到了临床要求。其中两种计划的V95和适形指数均值接近，而PTVnx 的D2%和均匀指数HI 有显著差异，从表中看到，IMRT 计划的D2%数值、均匀指数都高于TOMO 计划，其中D2%相差200 cGy 左右。这可能是IMRT 计划的靶区剂量均匀性较差，高剂量偏高，从而影响了均匀指数。但是IMRT 计划的适形指数则低于TOMO 计划，在处方剂量覆盖相似的情况下，这可能与IMRT 计划处方剂量在靶区外覆盖了较多的体积有关。对于PTV2 而言，IMRT 计划的平均适形指数则优于TOMO计划。

对于骨转移靶区部分，IMRT 计划的各项靶区指标（除D2%外）均优于TOMO 计划。从表1 中的数据对比可以看到，两者除V95外其他评价标准差异均无统计学意义。对比数值发现，此表中IMRT的V95要比TOMO 的覆盖得好一些，但高剂量指标D2%则偏高。骨转移中高发的椎体转移通常离脊髓比较近［14］，通过对比发现，IMRT 的外扩脊髓PRV-SC 的平均D1%要比TOMO 计划的高400 cGy左右，这可能是常规IMRT 的计划为了提高靶区的覆盖从而间接提高了脊髓的评估体积。图2 中也可以看出IMRT计划中骨转移部位靶区的剂量均匀性较差。

图2 一例伴骨转移鼻咽癌的两种治疗计划平面剂量分布比较Fig.2 The planar dose distribution comparison with the two treatment plans for one case with nasopharyngeal carcinomas and bone metastasis

对于伴骨转移的鼻咽癌患者而言，脊髓剂量的限制是最重要的。许鹏飞等［15］指出鼻咽癌放疗可诱发放射性脊髓炎，通过减少脊髓的受照量照射，避免延迟性放射性脊髓炎的发生，才可以适当提高患者的无病生存率。史亦飞［16］也指出在放射治疗1～3 年内，一些鼻咽癌患者在低头或是抬腿时会产生颈部向四肢放射性的麻木感和触电感，甚至发生肢体瘫痪等，直接降低其生活品质。因此，基于安全考虑在放疗中需尽可能地降低脊髓的受照剂量，然而由于鼻咽癌骨转移的靶区一般都比较复杂，易受摆位误差等因素影响，使脊髓比较容易暴露在较高照射剂量中。Han 等［17］研究了摆位误差对脊髓Dmax的影响，发现如果没有每日的摆位校正，脊髓Dmax 平均增加达7.6%。John 等［18］统计过整个脊髓在每日200 cGy的常规治疗中，分别受量为5 000、6 000、6 900 cGy时，对应脊髓病相关的概率分别为0.2%，6%和50%。从表1 中可见，两种计划中外扩的脊髓PRV-SC 均低于5 000 cGy。因此，可以看出虽然TOMO 对脊髓的保护优势很大，但常规的IMRT也可以满足临床要求。

危险器官脑干的剂量评价指标差异无统计学意义。从表1 中数据可发现，IMRT 计划中外扩脑干PRV-BS 的D1%平均要比TOMO 的高150 cGy，脑干的功能主要是维持个体生命，包括心跳，呼吸，消化等重要生理功能。四川省癌症防治中心曾对105 例鼻咽癌患者的脑干剂量进行过统计评价，并长期随访，得出结论为在单次剂量不超过200 cGy的情况下，将绝对脑干Dmax 放宽到6 600 cGy，严格控制外放边界1 mm 后D1%在6 300 cGy 以下是安全的，并有利于提高局部晚期鼻咽癌患者的生存率［18］。姚成云等［19］也指出，当脑干D1%≤6 000 cGy、Dmax≤6 300 cGy、D 0.1 cm3≤6 000 cGy、D 0.5 cm3≤5 800 cGy和D 1.0 cm3≤5 600 cGy时，发生放射性损伤概率可能较低（P=0.00、0.00、0.00、0.00、0.00）。在此研究中，常规IMRT 的和TOMO 的PRV-BS 的D1% 分别为5 770.1 cGy 和5 555.4 cGy，均少于6 300 cGy。因此可以看出TOMO 对脑干的保护优势相对较好，但是在此研究中常规IMRT 的脑干受量也是在临床剂量学要求阈值内。

放疗为鼻咽癌首选治疗方案，但因鼻咽癌射野会穿过全部或部分腮腺组织，不可避免引起口干，甚至有急性或后期的腮腺损伤［20］。对于两种技术的计划，双侧腮腺的平均受量基本达到4 000 cGy以内，但IMRT 明显低于TOMO 计划。王静等［21］研究指出，正头颈部恶性肿瘤放射治疗后口干症的发生率很高，腮腺受到4 000 cGy 以上的照射将导致持久性口干。

对于执行效率而言，常规IMRT 技术明显优于TOMO 技术。从治疗机器的MU 上而言，常规IMRT技术的MU 明显少于TOMO 计划，约为十分之一，MU的显著减少也间接的降低的整个身体的低剂量照射，从而可能降低了第二癌的发生。从治疗时间来比较，IMRT 治疗的时间约为TOMO 治疗时间的三分之一，不过在实际治疗中，TOMO 是连续运行计划，而常规IMRT则是需要在治疗后，治疗师进入机房移动治疗床，因此也会额外增加一定的时间。

本研究的不足之处在于，计划的优化结果会受到设计者的能力和主观理解的影响。虽然我们在研究方案设计时为了减少这种影响，所有的计划设计均由指定的一位资深物理师来完成设计，从而达到最佳的控制计划质量、保证数据的客观性，但依然无法完全去除影响计划质量人为因素。

综上所述，对于初诊鼻咽癌伴骨转移患者而言，IMRT 技术可以取得与TOMO 技术相当质量的计划，同时在腮腺保护方面有一定的优势。因此，对于地方没有TOMO 治疗机的放疗单位而言，常规IMRT技术可以用于伴骨转移的鼻咽癌放射治疗。