腹腔内压力变化与儿童脓毒症预后的关系

梁玉坚，李易娟，李素萍，唐 雯

（中山大学附属第一医院儿科ICU，广东广州 510080）

腹腔内高压（intra-abdominal hypertension，IAH）是指腹腔内压力（intra-abdominal pressure，IAP）升高，持续或反复的IAH 会引起心血管、肺、肾、胃肠以及颅脑等多器官系统功能障碍，是重症儿童死亡的独立危险因素［1］。其具体机制目前尚未被完全阐明，目前主要认为IAP 升高使腹腔灌注压下降，导致腹腔脏器缺血缺氧，膈肌上抬，肺脏及心脏受压，呼吸顺应性及回心血量减少，从而导致腹腔以外的其他脏器的受累［2］。脓毒症是PICU 里最常见的疾病和死亡原因之一［3］。脓毒症时由于液体治疗，尤其是脓毒性休克液体复苏，导致患者体内液体累积急剧增加，容易并发IAH，目前研究发现，脓毒症是发生IAH 的独立危险因素［4］。在成人，脓毒性休克患者IAH 发生率可高达32.8%～82.7%［5-6］，IAH 与脓毒症器官功能障碍的发展有关［7］。但IAH 在儿童脓毒症的研究较少，这可能与儿童重症监护人员对IAH 危害性的认知尚未深入有关［8］。目前暂未见IAH 对儿童脓毒症预后影响的研究。因此，本研究通过前瞻性观察性队列研究的方法，旨在了解脓毒症患儿IAH 发生率，并探讨IAP变化对脓毒症预后的影响。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性观察性队列研究，纳入标准为2014 年1 月至2016 年1 月期间入住我院PICU 脓毒症患儿206 例。排除未征得监护人同意的，或年龄≤28 d 和年龄＞18 岁，或PICU 住院时间＜24 h，或使用神经肌肉阻滞或有膀胱测压禁忌症，如神经源性膀胱或膀胱手术史的患儿，最后入组163 例患儿。此研究已通过医院伦理委员会审批［（2013）170号］，所有入组患儿都征得监护人同意。

1.2 方法

1.2.1 资料搜集 收集入组患儿性别、年龄、主要疾病诊断，记录脓毒症期间体温、平均动脉压、血糖、机械通气（mechanical ventilation，MV）、持续时间、血气分析、乳酸、C 反应蛋白、血常规、电解质、脑钠肽（BNP）、肝肾功能、出凝血功能、血管活性药物使用情况、脏器功能损害数量及持续时间。小儿危重病例评分（pediatric critical illness score，PCIS）、第3 代小儿死亡危险评分（pediatric risk of mortality Ⅲ，PRISMⅢ）、PICU 住院时间，对患儿进行为期60 d的随访并记录出院后预后情况。

1.2.2 膀胱测压法及腹腔内高压诊断 测量采用国际标准的膀胱测压法［9］：取平卧位，经尿道膀胱导尿，排空膀胱后夹闭尿管，经尿管向膀胱缓慢注入无菌生理盐水1 mL/kg，最少注入3 mL，最大不超过25 mL；停留30～60 s，将注射NS 的输液管与注射器分离，使输液管最上端与空气相通；以腋中线耻骨联合水平为零点，待输液管中液体自然下降至不再下降，在患儿呼气末、腹肌无主动收缩时读取读数。测得数值为cmH2O，转化为国际单位（1 cmH2O=1.35 mmHg，1 cmH2O=0.098 kPa）。每天每8 h 一次测量取均值，依据所测得的最高IAP 均值将脓毒症患儿分为IAH 组和非IAH 组。根据世界腹腔室间隔综合症指南，IAH 被定义为持续或反复的IAP升高＞10 mmHg［9］。

1.2.3 脓毒症、脓毒性休克及脏器功能损伤标准脓毒症是指感染（可疑或证实）引起的全身炎症反应综合征。脓毒性休克是指脓毒症诱导的组织低灌注和心血管功能障碍。脓毒症器官功能损伤的诊断参照国际儿童脓毒症器官功能障碍定义［10］。

1.3 统计学处理

采用IBM SPSS 22.0（IBM，Armonk，NY，USA）和R 3.6.2（https：//www.r-project.org）进行统计分析。符合正态分布的变量用平均值±标准差（）描述、非正态分布数据采用中位数和四分位数［M（P25～P75）］描述、分类变量用频数和百分比表示。使用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验比较两组之间连续变量的差异。分类变量使用卡方检验或Fisher 精确检验进行评估。采用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）结合cox 比例风险模型绘制曲线探索IAP 与患者住院死亡风险的非线性关系，根据文献设置样条函数节点的个数（k=4）和位置（ti=10）。采用时间依赖受试者工作特征曲线（time dependent receiver operating characteristic curve，survival ROC）确定IAP、PRISMⅢ、PCIS和乳酸对脓毒症60 d 死亡的预测价值。通过Cox比例风险模型纳入乳酸和IAP 这两个变量构建乳酸+IAP 的联合评估指标。以上所有检验以P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

纳入研究共163 例患儿中，中位年龄2.2（0.6～5.8）岁，其中男93 例，女70 例。入组的脓毒症患儿中位IAP 5.5（4.4～8.8）mmHg，其中符合IAH有30例（18.4%）。共计45 例（27.6%）患者发生死亡，其中有44 例发生在60 d 内，在脓毒症死亡病例中，腹腔内高压占26.7%（12/45），腹腔压力正常占73.3%（33/45）；死亡组较非死亡组患儿IAP 明显升高5.2（3.7～8.8）vs.6.6（5.2～11.0），P=0.01，两组差异有统计学意义。此外，体温、血乳酸、纤维蛋白原、D-二聚体、尿素氮、PRISMⅢ评分、PCIS评分在死亡组与非死亡组的差异有统计学意义（表1）。

2.2 腹腔内高压对脓毒症预后的影响

IAH 患儿较非IAH 患儿脏器损伤发生数量更多，机械通气使用时间更长，详见表2。发生IAH的脓毒症患儿死亡比例更高（40.0%vs.24.8%），但两组差异没有统计学意义，P=0.15（检验功效1-验功效差异没有）。RCS 结合cox 比例风险模型绘制曲线发现，IAP 与住院死亡风险呈非线性关系，IAP 在10 以下随着腹腔压力增加患者死亡风险比呈现上升趋势，IAP＞10 风险比大于1，提示IAH 是患儿死亡等高危因素（图1）。Survival ROC 对死亡风险的评估发现，腹腔内压力、PRISMⅢ、PCIS 评分、乳酸对脓毒症60 d死亡预测的价值相当，其中乳酸预测的价值最高，曲线下面积（area under curve，AUC）0.64，95%置信区间（0.57，0.77），P＜0.001。乳酸联合IAP 可提高对脓毒症死亡的预测价值，AUC 0.70，95%置信区间（0.61，0.81），P＜0.001，其灵敏度80%，特异度56%（表3），其ROC 曲线比较见图2。

3 讨论

这是一项关于腹腔压力与脓毒症预后的前瞻性观察性研究。本研究评估IAP 变化对儿童脓毒症预后的影响，同时探索脓毒症以往常用预后指标的评估价值。本研究发现IAH 与脓毒症患儿脏器损伤数量以及机械通气使用时长有关，IAP 对脓毒症患儿60 d 死亡有一定的预测价值，随着IAP 增加，患者死亡风险比呈上升趋势。而且IAP 与国内外广泛使用的儿童死亡风险预测评分系统PCIS 评分、PRISMⅢ泛评分以及对脓毒症预后有良好预测价值的乳酸相比，其对60 d 死亡的预测价值相当，且IAP 联合乳酸可提升对脓毒症死亡的预测价值。因此，我们认为IAP 可成为预测脓毒症预后的新的重要指标。

腹腔内高压是脓毒症高发的并发症，IAH 的发生与脓毒症严重程度可能有关。本研究发现IAH在儿童脓毒症中有相当高的发病率（18.4%）。张笃飞等在儿童脓毒症中也发现有较高的IAH 发生率（32.8%），且液体正平衡、PCIS、多器官功能障碍、休克、胃肠功能障碍和腹水是脓毒症儿童发生IAH的高危因素［6］。本研究人群IAH 发生率稍低，可能与脓毒症救治技术提高，包括限制性液体复苏等策略的实施有关，避免过度液体复苏，可能有助于避免IAH 的发生。此外，IAH 是胃肠功能障碍乃至衰竭的重要临床表现之一。胃肠功能衰竭常继发于各种危重疾病，如脓毒症、严重缺氧等，以胃肠道黏膜损害以及运动和屏障功能障碍为主要特点，是影响危重患者预后的重要因素［11］。胃肠道是严重感染、组织缺血缺氧时受累最早和最严重的器官之一。脓毒症时，由于全身炎症反应、毛细血管渗漏、大量液体渗出、血管舒缩功能障碍，导致急性胃肠功能损伤，胃肠Ⅱ级及以上的损伤则可导致IAH 的发生［5］。因此，IAH在脓毒症人群中高发，且脓毒症严重程度越重，IAH 发生越高，我们强烈建议对脓毒症患儿开展常规IAP 监测，特别是脓毒症休克，需要液体复苏的患儿。

表1 脓毒症患儿存活组与死亡组各参数的比较Table 1 Comparison of characteristics between survival and non-survival group in septic children［（），M（P25～P75），n（%）］

表1 脓毒症患儿存活组与死亡组各参数的比较Table 1 Comparison of characteristics between survival and non-survival group in septic children［（），M（P25～P75），n（%）］

M（P25～P75），median and interquartile range；χ2：Chi-square value；t：T-statistic；Z：Z value of Mann-Whitney U test；1）Normally distributed variables（Temperature，Sodium，Potassium）were expressed as xˉ± s，and the differences in variables between the two outcome groups were compared using the independent samples t-test；2）Non-normally distributed variables（Age，MAP，IAP，Glycemia，Lactic acid，BNP，Creactive protein，White blood cell，Lymphocyte，Platelet，APTT，Fibrinogen，D-Dimer，ALT，Albumin，Tbil，BUN，Scr，PCIS，PRISMⅢ）were expressed as median and interquartile range，and the differences in variables between the two outcome groups were compared using Mann-Whitney U test；3）Categorical variables were expressed as frequency（proportions，%），and the differences between the two outcome groups were assessed by the chi-square test；ALT：alanine aminotransferase；APTT：activated partial thromboplastin time；BUN：blood urea nitrogen；BNP：brain natriuretic peptide；CRRT：continuous renal replacement therapy；IAP：intra-abdominal pressure；MAP：mean arterial pressure；Scr：serum creatinine；Tbil：total bilirubin；PCIS：pediatric critical illness score；PRISMⅢ：pediatric risk of mortality Ⅲ.

腹腔内压力变化对脓毒症死亡有预测价值。脓毒症是PICU 常见的急危重症，是重症儿童死亡的主要原因之一［12］。积极寻找影响脓毒症预后的因素将有助于提高脓毒症救治的成功率。本研究再次确认了既往研究中发现的与脓毒症预后有关的因素，如血乳酸、凝血功能等因素［13-14］，在死亡组与非死亡组患儿中差异是有统计学意义的。虽然在既往研究中已发现，IAP 对重症儿童住院28 d 死亡有良好的预测价值［15］，且IAH 在其他疾病中已被证实，即使在控制影响死亡的其他已知预测因子时，IAH 也是一个独立的死亡预测因素［16］，但其在脓毒症的研究却很少，IAP 变化对儿童脓毒症预后的影响目前尚不清楚。这可能与大家低估了IAH在脓毒症中的发病率及其对危害有关［4］。本研究通过前瞻性观察发现，脓毒症死亡组患儿腹腔内压力明显增高。IAP 在10mmHg 以下时，随着腹腔压力增加患者死亡风险比呈上升趋势。乳酸水平是目前公认的预测脓毒症预后的最重要指标［17］。本研究通过Survival ROC 分析发现，IAP 对脓毒症患儿60 d 死亡的预测价值与乳酸相当。目前国内外应用最广泛的两种儿童危重病评分PCIS 评分、PRISMⅢ应评分也常用于脓毒症患儿预后的评估［18］，IAP 对脓毒症患儿60 d 死亡的预测效能与两种危重病评分相当。此外，Gupta HP 等研究发现，IAH 持续时间与血清乳酸升高和器官功能障碍之间存在很强的“风险累积”关系［19］。本研究同样发现，乳酸联合IAP 对脓毒症60 d 死亡的预测效能有更好的提升。

表2 不同腹腔内高压组与脓毒症各预后指标的关系Table 2 Effect of intra-abdominal hypertension on prognostic indexes of sepsis［M（P25～P75），n（%）］

图1 腹腔内压力与住院死亡风险相关性分析Fig.1 Correlation analysis between intra-abdominal pressure and hospital mortality

本研究发现，IAH 与脓毒症患儿脏器损伤数量增加及机械通气使用时间延长有关。目前研究认为，IAH 本质是危重症中多脏器功能不全/衰竭中的胃肠功能障碍/衰竭的表现，且持续的IAH 与脑、消化、呼吸、心血管和肾脏等多器官功能障碍有关［4，9］。胃肠功能衰竭不仅是多器官功能障碍的损伤器官之一，也是多器官功能障碍的启动因子［20］。胃肠功能受损后，IAH 升高，不仅影响肠道菌群及其产物的吸收和调控，影响胃肠的内分泌和免疫功能，还导致菌群移位，进而继发肠源性感染，导致肠源性脓毒症的发生［21］。近年研究还发现，IAH 与炎症反应加剧及细胞凋亡有关。有研究发现，IAH 患者IL-10 水平明显升高，IL-10 水平升高与脓毒症器官损害及预后不良有关［22］。近期研究也发现，IAH 与神经元凋亡和血脑屏障的破坏有关，并可能是脓毒症相关脑病的一个新的危险因素［23］。因此，IAH 是加重脓毒症脏器功能损伤的一个重要因素，并与脓毒症不良预后密切相关，IAP 变化的监测可能对脓毒症患儿的救治起到重要的作用，呼吁重症医护人员在脓毒症患者的监护中增加IAP 项目的监测。

表3 基于Survival ROC 对儿童脓毒症60 d死亡风险的评估Table 3 The predictive value of 60-day mortality in children with sepsis based on Survival ROC

图2 不同死亡预测参数的Survival ROC曲线Fig.2 Survival ROC Curves of different mortality pre⁃diction parameters

但本研究系单中心研究，可能存在一定的偏倚和误差。但本研究主要是对IAH 与脓毒症预后关系进行了初步的探索，后续将扩大样本量、开展多中心前瞻性大样本研究，以进一步明确腹腔压力监测在儿童脓毒症诊疗中的作用。

综上所述，本研究发现IAH 在儿童脓毒症发病率高，腹腔内压力变化与儿童脓毒症死亡、脏器损伤数量以及机械通气使用时间密切相关，我们认为IAP可成为预测脓毒症预后的新的重要指标。其无创，测量简单容易，无需采血，较适用于儿童进行动态监测。建议在儿童脓毒症，尤其是脓毒性休克的救治过程中进行常规腹腔压力监测，防治腹腔内高压的发生，可能有助于降低脓毒症潜在的死亡危险。