成人巨噬细胞活化综合征诊断困境和个体化治疗

贾 园，栗占国

(北京大学人民医院风湿免疫科，北京 100044)

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)又称为噬血细胞综合征(hemophagocytic syndromes，HPS)， 是一类由原发性或继发性的免疫异常所导致的过度炎症反应综合征。由不同病因或潜在病变所引起的淋巴细胞和巨噬细胞系统异常激活、过度增殖活化、分泌大量炎性细胞因子所导致的细胞因子风暴，加之组织细胞的增生、浸润，共同导致了一种临床表现复杂、病情危重、高死亡率的临床综合征。患者主要表现为持续发热、血细胞减少、肝脾肿大、多器官功能衰竭，组织中发现噬血现象为本病的主要特征之一。如何早期识别HLH并及时治疗，以防止器官损伤和死亡是临床上的热点问题。本病可分为原发性和继发性(也称获得性)两大类，原发性是指具有明确基因缺陷者，主要发生在儿童；继发性的病因则主要有感染、肿瘤、风湿免疫性疾病、自身炎症性疾病及药物、妊娠等，主要发生在成人，但在发病机制、触发因素、器官受累、治疗反应及预后方面，儿童和成人之间存在着很大差异。近年来，成人HLH越来越受到各学科的关注。

风湿免疫病相关HLH被称为巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)，即MAS-HLH。MAS最早在儿童的全身性幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)中被报道，近年来随着报道的增多，MAS(尤其成人MAS)越来越多地被认识并引起关注。由于临床表现及实验异常复杂，在诊断及治疗方面还缺少公认的标准，导致成人MAS在临床诊治方面存在着较多困难和挑战。

1 成人MAS的患病率可能被低估

文献报道MAS占继发性HLH的10%～15%[1-2]，30多种自身免疫性疾病可以继发MAS，包括系统性及器官特异性疾病。既往MAS多在儿科报道，在儿童中的基础疾病以sJIA和儿童系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)为主。成人MAS曾被认为是一种罕见的并发症，基础病以SLE和成人Still’s病(adult onset Still’s disease，AOSD)为主[3]。随着对MAS的认识逐渐增多以及sJIA-MAS分类标准的推出，成人MAS也逐渐得以重视。有文献报道，AOSD患者有10%～15%合并MAS，SLE患者有0.9%～9.0%合并MAS。但因没有经过验证的标准可用，目前还没有成人MAS患病率及发病率的报道。Ahn等[4]用2016欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会/儿童风湿病国际试验组织制定的sJIA-MAS分类标准[5]，回顾性分析住院期间发热的15～75岁的SLE患者，发现有34.3%的患者符合该sJIA-MAS分类标准，且符合与不符合该标准的患者相比，院内死亡风险明显升高，存活率分别为64.8%和97.0%，多元Logistic分析结果显示，符合sJIA-MAS标准是患者院内死亡的危险因素。Ahn等[6]还用该sJIA-MAS分类标准对发热的AOSD住院患者进行了回顾性评估，发现56.3%的患者符合该标准，这些患者的总体存活率显著低于不符合sJIA-MAS标准的AOSD患者(分别为67%和100%)。这些研究都提示，应用更敏感的新分类标准可能会鉴别出更多的MAS，并提示患者预后不良。

2 成人MAS诊断的临床挑战

MAS是一组包含多种病因、复杂症状及不同结局的临床综合征。与其他类型的HLH比较，MAS具有女性比例高、自发性出血少、自然杀伤(natural killer，NK)细胞活性降低、铁蛋白明显升高以及预后相对好的特点。由于MAS本身并没有独特的临床、实验室和病理特征，也没有基因诊断作为参考，其系统症状又常常与基础疾病的表现(如发热、血细胞减少和多器官受累)重叠，且MAS可作为SLE或AOSD的首发表现，导致临床诊断难度增加。另外，风湿免疫病患者发生MAS时，其病因可能不仅为病情活动，风湿病患者常合并感染，感染本身或作为诱因可触发HLH发生。国内Liu等[7]研究显示，SLE合并MAS的患者一半以上合并病毒或细菌感染，其中以EB病毒和巨细胞病毒最为多见。因此，临床上潜在的病因可能有多种，需要进行鉴别的临床情况更为复杂，如果没有警惕或怀疑的态度，该病极易漏诊，导致诊断和治疗延迟，增加患者死亡风险。

在高危人群中仔细甄别MAS非常重要，如风湿免疫病患者本身存在的免疫功能异常、免疫抑制治疗导致的免疫受抑状态会引起NK细胞及T细胞功能缺陷，白细胞介素(interleukin，IL)-1B、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等促炎性细胞因子高表达的炎症背景、病程中反复合并的感染、复杂的用药等都可能作为MAS发生的推动剂。因此，当风湿免疫病患者出现持续发热时，就应警惕MAS可能。但由于MAS本身并没有特异性的实验室指标支持，而对诊断比较有价值的NK细胞活性检测、可溶性CD25(soluble CD25，sCD25)水平测定在临床上应用并不普及，即便是血清铁蛋白，也不是临床上常规检测的项目，且在成人中特异性较低，所以，MAS的诊断需要临床医生增加对该疾病的认识，才有可能实现早期诊断。

由于缺少特异性客观指标的支持，既往的MAS诊断更多的依赖于骨髓穿刺/活检找到噬血细胞的存在，但噬血细胞并非HLH或MAS所特有，多种疾病甚至输血后或生理状态下也可发生噬血现象，病理性和生理性噬血难以区分。而且没有找到噬血细胞并不能除外MAS的可能性，噬血细胞在MAS早期并不出现，首次骨髓穿刺阴性后多次反复穿刺/活检或改变活检部位可以增加阳性检出率。因此，在诊断MAS时需要正确看待噬血现象，不能过度依赖噬血细胞诊断，而应更多的重视疾病所具有的炎症风暴导致的综合征表现。

另外，MAS的发病机制也不能完全除外基因的参与作用。既往强调基因缺陷在原发性HLH中的重要意义，但已有文献报道，成人MAS患者也可能存在原发性HLH相关基因突变，导致NK细胞活性降低[8-9]。因此，当患者有家族史，或MAS病情反复发生、NK细胞活性持续低下、临床表现为重症或病情顽固时，还应考虑是否存在基因缺陷，进行基因筛查以明确原发性诊断。此类患者有可能是晚发的原发HLH患者，风湿免疫性疾病本身或患者合并的感染可能作为诱因参与疾病的发生。

3 成人MAS的诊断/分类标准亟待建立

目前，除了sJIA-MAS的分类标准用于研究和临床试验外，尚无公认的成人MAS分类标准。成人HLH(包括MAS)的诊断临床上仍沿用国际组织细胞学会2004年制定的原发性HLH诊断标准(HLH-2004标准)[10]。考虑到MAS与原发性HLH在发病机制、诱因、临床特点及治疗转归等方面存在明显差别，该标准是否适用于MAS及不同基础疾病的MAS目前尚不明确。但已知的是， HLH-2004标准在临床应用时存在以下缺陷：(1)HLH-2004标准中的部分指标在临床上检测并不普及，如对诊断有很大价值的NK细胞活性检测、sCD25水平测定，医疗机构开展很少，导致标准符合率低。Ahn等[4]的回顾性研究提示，由于缺少噬血现象、NK细胞活性检测以及sCD25水平的结果,在符合sJIA-MAS标准的54例发热SLE患者中，仅有5例满足HLH-2004标准。(2)未能兼顾到基础病的特点：继发性HLH与原发性HLH有所不同，潜在疾病所具有的临床和实验室表现会掩盖或干扰部分MAS特点，因此，照搬HLH-2004标准中的条目或数值可能导致该标准符合率低、临床上MAS患病率低的假象。Davì等[11]的回顾性研究显示，将HLH-2004标准中的8条指标，去除检测率低的噬血细胞、NK细胞活性以及sCD25水平后，如果在剩下的5条指标中满足3条可诊断MAS(3/5-2004-HLH标准)，那么与之相比，2005年初步的sJIA-MAS分类标准[12]可以更好地将MAS从活动性sJIA中区分出来，其原因是由于HLH-2004标准中实验室指标所定的临界数值偏低，在MAS诊断中符合率低，患者在达到该数值前已被诊断：如血小板数值在HLH-2004标准中定义为≤100×109/L，而在2005年sJIA-MAS标准中为≤260×109/L，后者考虑到了sJIA患者血小板升高的特点。(3)HLH-2004标准中的指标多以定量的方式出现，而临床情况的复杂性告诉我们，指标的相对改变比绝对值可能更具有诊断价值，尤其在早期阶段，如外周血白细胞、血小板或纤维蛋白原在短时期内的急剧下降(虽然仍在正常范围内或没有达到诊断标准)对诊断有重要意义。最新的由多学科专家组成的国际组织细胞学会成人HLH工作组制定的成人HLH管理建议中提出，成人HLH的诊断应以HLH-2004标准为基础，结合临床判断及病史共同诊断[13]。因此，在成人MAS诊断时不能完全照搬2004-HLH标准。

近些年来，儿科领域分别在2005年和2016年推出了初步sJIA-MAS[12]及更新的sJIA-MAS分类标准[5]，新标准诊断sJIA-MAS的敏感度为73%，特异度为99%，阳性预测值为97.4%，阴性预测值为85.9%，优于HLH-2004标准。在该分类标准中，部分实验室指标设定的临界值也是在实验室正常参考范围内，如血小板计数(≤18.1×109/L)和纤维蛋白原水平(≤3.6 g/L)，且谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)和甘油三酯(triglyceride，TG)的临界值只是稍高于正常范围上限，这种结合了活动性sJIA患者实验室特点的方法值得在诊断其他疾病合并MAS时参考。

MAS患者由于基础病的不同特点，导致其在临床和实验室方面也具有显著差异，包括发病诱因、细胞因子谱、受累器官、铁蛋白升高程度、血细胞水平等，因此，一个疾病合并的MAS分类标准可能并不能解决所有的MAS诊断问题，而儿童MAS分类标准是否适用于成人也有待验证。Tada等[14]的回顾性研究发现，新的sJIA-MAS分类标准在AOSD患者中识别MAS的敏感性高而特异性低(分别为100%和70%)，其中单项铁蛋白的特异性很低，仅有15.0%。Minoia等[15]基于7个临床有效变量建立了MAS/sJIA(MS)评分模型，当MS评分≥-2.1时，可以将MAS患者从活动性sJIA患者中区分出来，其敏感度为85%，特异度为95%，κ值0.8。国内Wang等[16]将该评分模型在AOSD合并MAS患者中进行应用，结果发现，基于两种疾病在主要临床变量上的阳性表现差异，MS评分≥-2.1并不适用于AOSD合并MAS患者，修正后的MS评分≥-1.08更适用于AOSD合并MAS的患者，敏感性94%，特异性95%，κ值0.78。以上研究结果提示，即使AOSD与sJIA两种疾病有很多相似之处，但是sJIA-MAS分类标准也并不适用于AOSD合并MAS患者。成人MAS的诊断仍有赖于在基于各自原发疾病特点的基础上制定合理的标准来实现。

4 重视成人MAS的个体化治疗

MAS的治疗主要在于抑制炎症和细胞增殖，以缓解患者症状并挽救器官功能。治疗必须要兼顾MAS和原发病基础，同时不能忽视针对诱因的治疗。目前没有针对成人MAS的治疗指南，主要参考HLH-1994或HLH-2004标准，其主要经验来源于原发性HLH患者。既往的成人MAS研究多是基于临床经验的非对照、回顾性、小样本研究，缺乏关于不同病因的成人MAS患者的大样本前瞻性临床研究作为依据。

由于发病原因不同，MAS的治疗与原发性HLH的治疗应有所不同。原发性HLH病情较重、易累及中枢神经系统，HLH-1994标准突出地塞米松、依托泊苷(VP-16)、甲氨蝶呤鞘内注射以及造血干细胞移植的应用。而在MAS患者中，以往的研究显示，环磷酰胺、环孢素的应用更为多见，VP-16使用率较低，多用于糖皮质激素及环孢素治疗无效的难治性患者，且由于病情严重性差异及耐受性较差，VP-16的使用剂量在成人患者中常小于原发HLH患者，可下调至50～100 mg/m2。另外，有研究显示，使用环孢素可以显著降低MAS患者的死亡风险[17]。

生物制剂的靶向治疗在MAS治疗中也被证实有效，多用于难治性患者，包括IL-1R拮抗剂、IL-6R单抗、TNF-α单抗、CD20单抗、CD52单抗等。近来的基础研究提示，干扰素(interferon γ，IFN-γ)以及IL-18可能成为未来的治疗靶点，但要注意生物制剂的双向作用，即其也可以作为诱因诱发MAS的发生。另外，还要注意不同基础疾病合并MAS的细胞因子谱的表达特征有所不同，不同基础疾病选用不同靶点的药物也会成为未来的趋势[18-19]。

国际组织细胞协会建议对成人MAS采用个体化分级治疗[13]，即糖皮质激素作为一线治疗，初始可为冲击疗法(甲基强的松龙每3～5天1 g)，疗效不佳可加用环孢素(剂量为每天2～7 mg/kg)和生物制剂(如IL-1R拮抗剂、IL-6R拮抗剂)，如病情严重，经上述治疗后病情仍活动，可予以下调剂量的VP-16(50～100 mg/m2，每周1次)。

综上所述，MAS需要临床医生予以重视和关注，MAS在HLH中具有其自身特点，且依不同基础疾病而有所不同。近年来，虽然sJIA-MAS分类标准的建立在MAS诊断方面进行了尝试，但成人MAS在临床诊断方面还没有理想的标准，迫切需要通过高质量的临床和基础研究进一步了解这一疾病，改进或制定更为合理的疾病独立的分类标准，以提高患者的早期诊断率；治疗中应结合基础疾病、诱因及病情变化，遵循个体化原则。对于临床中的许多问题，如不同基础疾病合并MAS时的治疗有何不同、新型机制/靶点药物的疗效如何、如何减量和停用药物降低复发风险等还有待进一步研究。