肌炎合并血栓栓塞患者的临床及免疫学特征

朱冯赟智，邢晓燕，汤晓菲，李依敏，邵 苗，张学武，李玉慧△，孙晓麟，何 菁

(1. 北京大学人民医院风湿免疫科，北京 100044； 2. 北京大学人民医院心脏电生理室，北京 100044； 3.航天中心医院肾内风湿科，北京 100069)

肌炎是一组由免疫介导的肌损伤、皮疹为主要特征的自身免疫性疾病，常出现内脏受累。临床上肌炎主要包括皮肌炎(dermatomyositis，DM)、多肌炎(polymyositis，PM)、临床无肌病性皮肌炎(clinically amyopathic myositis，CADM)等主要亚型[1]。目前已有大量文献报道其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)合并血栓栓塞事件风险增高[2-3]。近年来，有国外研究发现肌炎患者血栓栓塞事件(包括肺栓塞、下肢静脉血栓形成等)发生风险增高[4-5]，并严重影响预后，但国内相关研究尚未见报道。因此，本研究对390例肌炎患者的临床特征及实验室资料进行分析，探讨血栓栓塞在肌炎中的发生率，以及肌炎合并血栓栓塞患者的临床和免疫学特征，以期提高对该类患者的认识，改善预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性研究北京大学人民医院风湿免疫科2003—2019年住院的肌炎患者390例，其中包括DM 179例，PM 43例，CADM 168例，诊断符合1975年的Bohan/Peter标准[6]及Sontheimer标准[7]。其中，CADM包括无肌病性皮肌炎(amyophathic dermatomyositis，ADM)和低肌病性皮肌炎(hypomyopathic DM，HDM)。血栓栓塞的诊断需具备相应临床症状以及血管超声/通气灌注扫描/CT血管造影检查发现血栓形成。排除标准：合并明确诊断的其他结缔组织病，如RA、SLE、硬皮病等。

1.2 临床及实验室资料

记录患者的一般情况，包括性别、起病年龄、病程、血栓栓塞发生时间、体重指数(body mass index，BMI)；是否合并与血栓栓塞相关的疾病，包括高血压(采用《中国高血压防治指南2010》中高血压的诊断标准：收缩压≥140 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg或正在服用抗高血压药物者)、糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，或<7.0 mmol/L但既往已确诊为糖尿病并使用降糖药物者)、冠心病(美国心脏学会/美国心脏病协会制定的冠心病诊断标准[8])、脑梗塞、静脉曲张、90 d内手术史；临床表现，如肌痛、肌无力、皮疹(包括向阳疹、Gottron疹/征、技工手、甲周红斑、皮肤破溃、皮肤钙化、V领征、披肩征)；患者发病时的实验室化验，包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、动态红细胞沉降率、血清铁蛋白、凝血功能(凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、纤维蛋白原、D-二聚体)。

免疫学指标：(1)肌炎特异性抗体，包括抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)抗体、抗Mi-2抗体、抗转录中介因子-1γ(transcription intermediary factor-1γ，TIF-1γ)抗体、抗核基质蛋白2(nuclear matrix protein 2，NXP2)抗体、抗小泛素样修饰物活化酶(small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE)抗体、抗合成酶抗体[抗组氨酰基tRNA合成酶(histidyl-tRNA synthetase，Jo-1)抗体、抗苏氨酰tRNA合成酶(threonyl tRNA synthetase，PL-7)抗体、抗丙氨酰tRNA合成酶(alanyl tRNA synthetase，PL-12)抗体、抗甘氨酰tRNA合成酶(glycyl tRNA synthetase，EJ)抗体、抗异亮氨酰tRNA合成酶(isoleucyl tRNA synthetase，OJ)抗体]；(2)肌炎相关性抗体，包括抗多肌炎/硬皮病(polymyositis/systemic scleroderma，PM/Scl)75/100抗体、抗Ro-52抗体、抗Ku抗体。肌炎特异性抗体检测采用免疫印迹法。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 血栓栓塞在肌炎中的发生率及特点

本研究共纳入390例肌炎患者，其中男性占23.8%(93/390)，女性占76.2%(297/390)，平均发病年龄(49.6±13.4)岁，平均病程6(2，20)个月(表1)。肌炎发生血栓栓塞者有18例，占4.62%(18/390)，其中，发病最多的是下肢深静脉血栓形成(55.6%，10/18)， 其次为脑梗塞(22.2%，4/18)、肺栓塞(11.1%，2/18)、肾动脉栓塞(5.6%，1/18)、上肢静脉栓塞(5.6%，1/18)。在血栓栓塞发生时间方面，38.9%(7/18)发生在肌炎诊断的前后6个月内，11.1%(2/18)发生在肌炎诊断的6个月之前，50.0%(9/18)发生在肌炎诊断的6个月之后(图1)。根据有无发生血栓栓塞将肌炎患者分为两组，结果显示，合并血栓栓塞组患者的平均年龄显著高于无血栓栓塞组[(58.3±11.7)岁vs. (49.3±13.4)岁，P=0.006]，此外，合并血栓栓塞组患者糖尿病发生率(44.4%vs. 16.4%，P=0.006)、冠心病发生率(22.2%vs. 3.0%，P=0.003)、90 d内手术史(16.7%vs. 3.5%，P=0.032)均高于无血栓栓塞组(表2)。

表1 肌炎患者的一般特征Table 1 General characteristics of the patients with myositis

表2 肌炎合并血栓栓塞患者的一般特征Table 2 Comparison of demographics between myositis patients with or without thromboembolism

2.2 肌炎合并血栓栓塞患者的临床及实验室特征

合并血栓栓塞的肌炎患者CRP均数明显高于无血栓栓塞组[12.2 (7.2, 39.0) mg/Lvs. 4.1 (1.4, 14.3) mg/L,P<0.001]，血清铁蛋白明显高于无血栓栓塞组[20 085.5 (1 039.3, 28 069.3) μg/Lvs. 216.6 (83.0, 879.7) μg/L,P<0.001]，D-二聚体水平也较无血栓栓塞组明显升高[529.0 (258.0, 1 156.5) μg/Lvs. 268.0 (122.0, 492.0) μg/L,P<0.002]，但活化部分凝血酶原时间和血清白蛋白水平显著低于无血栓栓塞组[26.9 (25.9, 29.0) svs. 28.7 (26.7, 31.3) s,P=0.049; 32.4 (28.5, 35.8) g/Lvs. 36.5 (33.0, 39.0) g/L,P=0.002]。两组在皮疹、肌痛、间质性肺病、肺动脉高压、自身抗体及用药治疗方面差异无统计学意义(表3)。

表3 肌炎合并血栓栓塞患者的临床和实验室特征Table 3 Clinical and laboratory features between myositis patients with or without thromboembolism

2.3 肌炎患者发生血栓栓塞的危险因素分析

进一步分析肌炎患者发生血栓栓塞的危险因素，表4提示，白蛋白水平降低(OR=0.831，95%CI：0.736～0.939，P=0.003)、合并糖尿病(OR=4.468，95%CI：1.382～14.448，P=0.012)、合并冠心病(OR=22.079，95%CI：3.589～135.837，P=0.001)是肌炎患者发生血栓栓塞的危险因素。

表4 肌炎患者发生血栓栓塞的危险因素Table 4 Risk factors of thromboembolism in patients with myositis

3 讨论

结缔组织病常常出现多器官受累，其中，心血管系统损伤，如肺栓塞、下肢深静脉血栓形成等血栓栓塞事件是其表现之一。目前，有不少研究报道RA、SLE、系统性硬化症患者中血栓栓塞事件高发[9-11]。自身免疫病出现血栓栓塞的可能机制包括静脉淤血、血黏稠度增加以及血管壁的损伤。炎症反应造成患者活动量下降，进一步造成静脉淤血，增加血液黏稠度[12]。同时，免疫反应通过上调促凝因子(如组织因子)和下调抗凝因子(如蛋白C、蛋白S及抑制纤维蛋白)造成体内高凝状态[13]，这在疾病早期尤为显著[10]。另外，炎症还可影响血管内皮细胞功能，一些致炎因子可能直接导致血管壁损伤[14-16]。

目前，关于肌炎发生血栓栓塞事件的报道相对较少，临床容易被忽视。来自欧洲的一项纳入752例肌炎患者的研究表明，肌炎发生静脉血栓栓塞事件的风险是正常人的6～8倍[4]。Zöller等[12]报道，PM/DM发生肺栓塞的风险是正常人的3倍，尤其是在肌炎诊断的1年内其风险为正常人的16倍。Ramagopalan等[17]报道，英格兰住院的PM/DM患者发生血栓栓塞的风险是正常人群的3倍。Antovic等[5]报道，在440例肌炎患者中，28例出现血栓栓塞，发生率6.36%，男女比3 ∶4。本研究发现，390例肌炎患者有18例出现血栓栓塞，发生率4.62%，男女比2 ∶7，与国外报道相比，血栓栓塞发生率相对较低，女性相对多见，推测可能与样本量及种族差异有关。此外，本研究表明，38.9%的血栓栓塞事件发生在诊断肌炎的前后6个月内，50%发生在肌炎诊断半年后，提示肌炎诊断后应警惕血栓栓塞事件的发生。

本研究显示，血清白蛋白水平降低、合并糖尿病、冠心病均为肌炎患者发生血栓栓塞的危险因素。此外，炎性标志物，如CRP、铁蛋白显著升高，也与肌炎发生血栓栓塞相关，提示血栓栓塞的发生可能与感染或疾病活动、氧化应激相关。而肌炎的特异性症状及抗体并未发现与血栓栓塞相关。

本研究得出了肌炎患者血栓栓塞的发生率及风险因素，但也存在如下不足：第一，由于为回顾性研究，并未纳入正常对照组，未能得出肌炎与正常人发生血栓栓塞的风险差别；第二，由于本研究为单中心研究，不能反映大部分肌炎患者情况；第三，不是所有的患者均完善了肌炎相关抗体检测，相对数据不足，在一定程度上影响了统计分析结果。有待进一步开展多中心大样本研究以更明确了解合并血栓栓塞的肌炎患者特征。

综上所述，本研究发现临床上肌炎患者可发生血栓栓塞事件，合并血栓栓塞的患者往往年龄偏大，有糖尿病、冠心病、3个月内手术史，且CRP、铁蛋白等炎性标志物升高明显。合并血清白蛋白降低、糖尿病、冠心病是肌炎患者发生血栓栓塞的危险因素，此外，本文并未发现肌炎特异性抗体与血栓栓塞的相关性。