幼年特发性关节炎成人后的临床特点及生物制剂治疗

魏士雄，黎苏佳，刘 毅△

(1. 四川大学华西医院风湿免疫科，成都 610041； 2. 四川大学华西临床医学院，成都 610041)

幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)是一类儿童时期最常见的难以区分的慢性风湿性结缔组织病，其主要症状是持续至少6周并且在16岁之前发病的不明原因关节炎[1]，排除其他诊断后的特发性关节炎,在儿童中发病率为(0.8～22.6)/10万人[2]，患病率为(7～401)/10万人[3]。JIA病因尚不明确，发病后病情复杂，治疗难度大。近年通过管理优化、分类治疗[4-7]，JIA治疗效果有所提高，但是仍然是儿科的治疗难点；在靶向治疗[8]、细胞治疗[9]、抗细胞因子药物治疗[10]等研究中JIA患者获利，可能成为未来的治疗方向。但就现状而言，JIA发病后，关节炎将长期困扰患者，随着病损逐渐累积，致残率较高[11]，严重影响患者后期生活。如何优化管理和规范治疗，从而提高JIA成年后治疗效果仍然是当前治疗的重点。

16岁之前发病的特发性关节炎被定义为JIA，因此16岁是划分儿童和成人治疗的年龄分界线，也将其分为儿童风湿免疫科疾病和成人风湿免疫科疾病。JIA成人后会按照成人风湿免疫科的结缔组织病进行诊断和治疗，不再维持原有的JIA治疗，也不再考虑JIA的疾病特点。根据JIA患者成人后的临床表现及实验室检查分为强直性脊柱炎(ankylost spondylitis，AS)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、脊柱关节病(spondyloarthropathy，SPA)、成人Still病(adultonset Still’s disease，AOSD)、银屑病性关节炎(psoriatic arthritis，PSA)、克罗恩病(Crohn’s disease，Crohn)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)等相关结缔组织病[12-13]。基于JIA特殊性，对于是否沿用JIA诊断，当前仍然是一个争议极大的问题，还有待进一步研究。JIA成人后的临床特点已经受到欧洲和北美研究者关注，在JIA成人后的疾病定义上也有学者研究，但未见有具体归纳年龄和病程对JIA成人后临床特点的影响。在生物制剂的疗效观察上，研究倾向于16岁以前的JIA患者，对JIA患者成年后的关注较少。本研究旨在对16岁前确诊为JIA的患者成人后的临床特征进行回顾性分析，从年龄和病程上分组讨论，探讨JIA成人后临床特征，为JIA成人后的预防和治疗提供建议，同时，基于JIA成人后复杂病情、治疗难度大的特点，在门诊随诊中分析生物制剂和非生物制剂治疗对JIA成人后治疗受益情况，为是否选用生物治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料

选择2009年1月1日至2019年1月1日在四川大学华西医院风湿免疫科住院治疗既往病史有JIA诊断的358例患者。对纳入符合条件的90例病例进行基本信息、临床症状、诊断指标、治疗方案、门诊随诊和诊疗过程等信息进行回顾性分析。

本研究开始前已经四川大学华西医院生物医学伦理委员审查批准(审批号：2019-243)。

1.2 纳入和排除

纳入标准：(1)患者16岁前经三甲医院诊断为JIA或幼年特发性关节炎，且本次住院入院时>16岁；(2)住院入院时间在2009年1月1日至2019年1月1日；(3)住院天数>5 d；(4)住院科室为风湿免疫科；(5)无其他特殊疾病史；(6)门诊随诊数据完整，有明确的治疗方案；(7)出院后，按照出院医嘱门诊随诊并有6个月及其以上治疗记录的患者。

排除标准：(1)入院时未满16岁者；(2)病史不完整，检查数据不全者；(3)既往史疑似或待诊断患者。

1.3 一般资料

最终纳入符合标准的90例患者，其中男性31例，女性59例。年龄16～35岁，平均年龄(23.88±5.46)岁。来自7个省，城市户口为37例，农村户口为53例。16岁前诊断JIA分型，全身型幼年特发性关节炎45例，多关节型幼年特发性关节炎RF阴性9例，多关节型幼年特发性关节炎RF阳性16例，附着点炎症相关的关节炎12例，银屑病性幼年特发性关节炎6例，未确定分类的幼年特发性关节炎2例，关节型幼年特发性关节炎0例(可能与发病特点和病程长短有关)。病程在 8～32 年，平均为(21.48±9.23)年,平均住院(9.34±2.36) d,平均费用为7 768.01元。

1.4 方法

在四川大学华西医院信息科电子病历系统中检索符合条件的病例，符合纳入标准最终纳入适合条件的病例90例。将收集的病历按照年龄(中位数)、病程(中位数)和治疗分组，观察幼年特发性关节炎成人后的临床特点和生物治疗状况。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 基本情况

符合纳入标准的病例共90例，既往在16岁前均诊断为JIA相关亚型，男女比为31 ∶59。患者年龄16～35岁，中位数为26岁(以中位数分组)， 平均年龄(23.88±5.46)岁，>26岁有42例。病程在 8～32年，中位数为19年(以中位数分组)，其中>19年的46例。本次住院出院诊断为AS 22例，RA 36例，SPA 10例，AOSD 5例，PSA 6例，Crohn 2例，SLE 6例，UCTD 3例。残疾(关节功能丧失75%)率为81.11%。出院时DAS28(disease activity scoreuses 28,DAS28)评分为4.66±1.79，SF-36(the MOS 36-item short-from health survey)评分为85.33±9.53，JADI-A(juvenile arthritis damage index-A)评分为7.54±3.10，JADI-E(juvenile arthritis damage index-E)评分为4.66±1.79。出院时病情均好转。

2.2 不同年龄组JIA成人后的临床特征比较

2.2.1一般情况 ≤26岁组的患者52例，>26岁组的38例，≤26岁组的男女比为25 ∶27，>26岁组男女比为6 ∶32。≤26岁组的患者病程3～24年，平均(14.35±6.09)年；>26岁组的患者病程12～32年，平均(23.22±6.28)年，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.2.2实验室检查 实验室检查 [项目包括类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、抗核抗体(anti-nuclear antibody、ANA)、抗中性粒细胞抗体(anti-neutrophil antibody，ANCA)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反应蛋白 (C-reactive protein CRP)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、血红蛋白(hemoglobin，HGB)、白细胞计数(white blood cell count，WBC)、人类白细胞抗原-B27(human leukocyte antigen-B27，HLA-B27)、补体3(complement 3，C3)等]均选取入院首次检查数据，不同年龄的临床特点差异上，≤26岁组的部分血清学检查(如RF、ESR、CRP、IL-1β、HGB、C3)较>26岁组总体病症轻，即病程越长炎症等症状发作时越重，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。90例X线、CT片均有异常，可见不同程度的关节损害，提示JIA成人后关节破坏和全身免疫症状有随着年龄加重的临床特点。

2.2.3治疗 回顾结合临床指标的对症治疗，非甾体抗炎治疗(100.00%)和免疫抑制剂治疗(60.00%)≤26岁组常用，生物制剂治疗(59.52%)、激素治疗(61.11%)、其他治疗上(100.00%)>26岁组常用，提示临床中JIA成人后随着年龄增长，对症治疗难度更大(表1)。

2.2.4并发症 并发症发生上，≤26岁患者平均并发症个数为(6.52±1.76)个，>26岁患者平均并发症个数为(7.97±2.53)个，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)， 提示随着年龄增长，JIA成人后的临床并发症增多。

2.2.5预后 6个月后≤26岁组患者的DAS28(3.58±1.75vs. 4.67±1.50，P<0.05)、SF-36(83.78±11.51vs. 91.35±10.52，P<0.01)、JADI-A(7.28±2.58vs. 7.89±3.15，P<0.05)和JADI-E(3.93±1.65vs. 4.82±2.12，P<0.05)评分较>26岁组低(表1)，说明年龄越大，评分越差，规律治疗6个月后缓解程度较低龄组差，提示JIA成人后的生活状态和治疗效果会随着年龄增长而降低。

表1 不同年龄组患者的临床特征Table 1 clinical characteristics of patients of different ages

2.3 不同病程组JIA成人后的临床特征比较

2.3.1一般情况 纳入的90例病例中，病程≤19年有46例，男女比为19 ∶27，平均(20.42±7.61)岁；病程>19年的有44例，男女比为12 ∶32，平均年龄(25.35±8.53)岁，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

2.3.2实验室检查 不同病程的临床特征存在差异，病程≤19年组在部分检查(如RF、ESR、CRP、IL-1β、HGB、C3)上较病程>19年组总体病症轻,即病程越长炎症等症状发作时越重，差异有统计学意义(P<0.05)。WBC、IL-6两组差异无统计学意义(P>0.05，表2)。90例均出现不同程度的关节损害，X线、CT片均有异常，提示随着病程的发展，JIA成人后的临床特征趋于严重化(表2)。

表2 不同病程组患者的临床特征Table 2 Clinical characteristics of patients with different disease courses

2.3.3治疗 对症治疗中，非甾体抗炎治疗(80.00%)和免疫抑制剂治疗(46.67%)病程≤19年组常用，免疫抑制剂治疗(53.33%)、生物制剂治疗(66.67%)、激素治疗(58.33%)、其他治疗(100.00%)病程>19年组常用，病程>19年治疗难度更大，提示病程越长，患者对症治疗难度越大(表2)。

2.3.4并发症 并发症发生上，病程≤19年患者平均并发症个数为(5.64±1.57)个，病程>19年患者平均并发症个数为(8.07±1.35)个，差异具有统计学意义(P<0.01，表2)，提示病程越长，并发症越多，即便是在治疗情况下也很难防止并发症的发生。

2.3.5预后 6个月后≤19年组患者在DAS28(3.25±1.79vs.5.01±1.99，P<0.01)、SF-36(85.53±12.34vs.90.01±11.56，P>0.05)、JADI-A(6.79±1.39vs.8.21±2.14，P<0.05)和JADI-E(3.76±1.13vs.4.15±0.93，P>0.05)评分较>19年组低，DAS28和JADI-A的组间差异有统计学意义(P<0.05，表2)， 说明病程越长，评分越差，规律治疗6个月后缓解程度较低龄组差。

2.4 生物制剂治疗对JIA成年患者的影响

2.4.1一般情况 纳入的90名患者，按照临床治疗实际数据，将其分为生物制剂治疗组和非生物制剂治疗组，其中42例在华西医院(门诊)随诊使用过至少6个月生物制剂治疗，女性27例，男性15例。90例患者均有过非甾体抗炎治疗、激素治疗、免疫抑制剂治疗；48例患者沿用其16岁以前的治疗方案。生物制剂治疗组和非生物制剂治疗组基线特征一致(P>0.05，表3)。

表3 治疗组的基线特征Table 3 Baseline characteristics according to treatment group

2.4.2生物制剂治疗JIA成年患者 生物制剂治疗组的CRP、ESR、WBC、IL-1β[(9.52±5.51) mg/L、(30.58±16.43) mm/h、(10.25±2.47)×109/L、(8.33±7.32) ng/L ]均低于非生物制剂治疗组[(24.57±8.62) mg/L、(69.22±26.30) mm/h、(12.35±3.73)×109/L、(17.35±6.27) ng/L ]，差异有统计学意义(P<0.05，表4)，说明生物制剂治疗在控制疾病发展上可以使患者受益，但与正常值相比，治疗仍然是当前的难题。影像学进展(radiographic progression was defined as an increase in ≥2mSASSS units in 2years)上生物制剂治疗组6个月变化依次为0.56、0.82、0.89、1.11、1.17、1.19，非生物制剂治疗组6个月变化依次为0.58、0.95、1.42、1.85、2.01、2.39，组间差异有统计学意义(P<0.05)， 说明生物制剂治疗可以延缓病情进展，但不能完全阻止病情发展。在6个月后回访评分中生物制剂治疗组DAS28和SF-36分别为2.95±1.21 和103.86±11.43，非生物制剂治疗组DAS28和SF-36分别为 4.31±1.45 和 97.30±12.96，差异有统计学意义(P<0.05，表4)，说明生物制剂治疗可以改善关节症状和生活质量。

表4 生物制剂组和非生物制剂组6个月治疗后临床特点Table 4 Clinical characteristics after 6 months of treatment

3 讨论

幼年特发性关节炎是儿童时期经过排除诊断后的特发性或未知的关节炎总称[14-15]，它并不是单一的疾病，而是代表未成年时期的一类无法确定诊断的结缔组织病，其发病率在各国、各地区有所不同，目前尚无明确全球流行病学依据。最新研究认为多种危险因素可以引起JIA发生，但具体发病机制尚不明确[16]。当前已经通过不同的分类标准来识别可能对应于不同疾病的离散临床分类子集，从而分类治疗，提高治疗效力，但是基于临床标准建立的分类均有局限性，不能概括JIA全部特点，对JIA认识有限，因此治疗仍然是难题[17]。未经治疗的JIA患者2年致残致畸率在50%以上，3年致残致畸率在70%以上，严重影响患者成人后的生活质量[18]。

值得注意的是，成人后的JIA患者，由儿童风湿免疫科转入成人风湿免疫科就诊时，医生往往会根据现有临床依据，将其诊断为成人风湿免疫科相关的结缔组织病，并按照诊断结缔组织病的病种进行规律治疗。这一过程的转变，让JIA患者成为了普通的关节炎或其他结缔组织病患者，因此JIA不会再被关注，并且停止JIA用药。失去关注和不用药的JIA患者治疗上并未被特殊对待，因此致残致畸率可能高于其他关节炎患者[19]。在本回顾分析纳入的90例病例中，有73例不同程度的残疾，占81.11%。因此，在JIA成人后的疾病治疗中，是否考虑区别于无JIA病史的同类型风湿免疫病的关节炎治疗，尚待进一步研究。

在年龄上，JIA发病年龄较早，均在16岁以前出现不明原因关节肿胀，且持续6周以上。当然在不同的JIA类型中有其类型自身的特点，如在全身型幼年特发性关节炎中关节炎发生常常在5岁以前；多关节型JIA(RF阴性)则会出现两个峰值，即1～3岁和8～10岁[20]。JIA发病一般较早，所以成人后有病程较长的临床特点。而且反复的关节炎发作，会伴随着关节结构的改变。在本研究90例患者中，X线片和CT影像均可发现关节病变[21-22]。与此同时，从不同年龄分组和不同病程分组比较发现，年龄越大、病程越长的患者，在此发生关节炎时症状更重，并发症更多。在住院治疗和随后的门诊治疗中，从运用的治疗方案上看，年龄越大、病程越长的患者，更多地选择治疗强度更大的激素治疗、生物制剂治疗和干细胞输注治疗，且回访治疗结果较差，说明年龄越大、病程越长的患者，病情越重，治疗难度越大，治疗效果越差。由于当前JIA研究均属于儿科范畴，大于16岁的患者临床分析较少见，本研究结论与其他机构关于JIA临床研究的结果基本一致[23-28]。成人风湿病学医生必须认识到，即使疾病持续时间相同，成人JIA患者也不同于成年人关节炎患者(如RA)[29]。

JIA成人后的变化过程以及从青春期到成年的转变，给医生治疗带来挑战，除原有NSAIDs、激素、免疫抑制剂外，生物制剂受到青睐。生物药物的出现改善了包括JIA在内的许多风湿性疾病的治疗预后。在2020年EULAR会议中明确提出了JIA应尽早使用生物制剂的建议。生物制剂治疗可以让成人的JIA患者从中获益，在病情活跃的成年后JIA患者治疗上，生物制剂治疗是一个重要的选择。有学者发现，JIA发病早期更容易在生物制剂治疗中受益；成人后使用生物制剂治疗可能会发生罕见的严重感染[30]，但仍然会让患者受益。Mourão等[31]在研究抗肿瘤坏死因子生物制剂用于JIA成人后治疗中，也证实了长期使用该类治疗是有效和安全的。本研究发现使用6个月依那西普、阿达木单抗、托珠单抗、英夫利昔单抗、阿那白滞素、妥珠单抗、阿巴西普等生物制剂治疗可以让成年后的JIA患者受益，但部分临床症状依然存在，且病情会继续发展也是事实。

综上所述，通过回顾性分析成人风湿免疫科的病例，发现JIA成人后可被诊断为多种结缔组织病，因为病程较长，反复的关节炎，造成多关节受累，同时可以发生多种并发症，导致疾病活动期病情严重，治疗难度大，预后差，成人风湿免疫科应该注重JIA病史，予以不同于成人结缔组织病的特殊治疗。因此，可以认为对于成人结缔组织病，有JIA病史者应被特殊关注和区别对待，这对指导治疗具有重要的意义，同时，在生物制剂治疗中，JIA成人后和JIA一样能受益，成人后的JIA患者可以使用生物制剂延缓病情发展。