抗核抗体阳性类风湿关节炎的临床和实验室检查特点

张警丰，叶修玲，段 萌，周小利，姚中强，赵金霞

(北京大学第三医院风湿免疫科，北京 100191)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种系统性慢性炎症性疾病，典型表现为对称性多关节炎，并可导致进行性关节破坏，部分患者可合并关节外表现。RA患者可出现多种自身抗体阳性。类风湿因子(rheumatoid factor, RF)是RA中第一个被发现的自身抗体，但RF可见于多种疾病，对RA的特异性较差。抗瓜氨酸化蛋白抗体(anti-citrullinated protein antibodies, ACPAs)与RA的发生、发展及严重程度具有密切的关系，其中抗环瓜氨酸多肽(anti-cyclic citrullinated peptide, anti-CCP)抗体对RA的诊断具有高度的敏感性及特异性。抗核抗体(anti-nuclear antibodies, ANA)是一大类抗细胞内抗原抗体的总称，ANA对多种疾病的诊断具有重要意义。RA患者中ANA的阳性率约为30%～50%[1]，但因ANA对RA的诊断以及预后判断无明确意义，因此合并ANA阳性的RA患者其临床表现及实验室检查与ANA阴性的RA患者有何不同，目前尚少见报道。有研究认为ANA阳性与RA的关节病变之间无明确相关性，但ANA阳性者的病程更长，病情更严重[2]。本研究旨在总结ANA阳性RA患者的临床和实验室特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2013年1月—2018年12月于北京大学第三医院风湿免疫科住院的RA患者的病例资料进行回顾性分析，所有患者均符合1987 年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)RA分类标准或者 2010 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(ACR/the European League Against Rheumatism，EULAR)RA分类标准，排除系统性红斑狼疮、系统性硬化症、皮肌炎/多发性肌炎、原发性干燥综合征、混合性结缔组织病、药物诱发狼疮、自身免疫性肝炎、抗磷脂综合征、恶性肿瘤和感染。

1.2 研究方法

收集患者一般情况(包括年龄、性别、病程、发病年龄、吸烟情况)、关节肿胀压痛情况、疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)、28个关节疾病活动度评分(disease activity score 28, DAS28)、关节外表现、合并症、实验室检查结果以及治疗情况。关节外表现包括类风湿血管炎、类风湿结节、周围神经病、心包炎、胸腔积液、间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)、贫血。合并症包括继发性干燥综合征(secondary Sjögren’s syndrome, sSS)和静脉血栓。全部患者记录血常规[包括白细胞(white blood cell, WBC)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板(platelet, PLT)]、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、RF、抗CCP抗体、抗角蛋白抗体(antikeratin antibody, AKA)、血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)、IgA、IgM、补体C3、补体C4水平。ANA采用间接免疫荧光法检测，滴度≥1 ∶80判断为阳性。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般情况

共纳入428例患者，其中女性316例，男性112例，年龄16～87岁，平均60.5(17.0)岁，病程15 d至70年，平均5.0(13.8)年。ANA阳性者231例，占54.0%，阴性者197例，占46.0%。ANA阳性者中女性占82.7%，明显高于ANA阴性者中女性占比(63.5%，χ2=20.355，P<0.01)。ANA阳性者中吸烟比例为 15.6%，ANA阴性者中吸烟比例为23.4%， 两组差异有统计学意义(χ2=4.140，P<0.05)。两组在年龄和病程方面差异无统计学意义(表1)。ANA滴度的分布情况为ANA 1 ∶80者110例，占47.6%，ANA 1 ∶160者70例,占30.3%，ANA 1 ∶320者40例,占17.3%，ANA 1 ∶640者10例,占4.3%，ANA 1 ∶1 280者1例,占0.4%。ANA阳性组中16.9%(39/231)抗SSA和/或抗SSB抗体阳性。

表1 ANA阳性RA组与ANA阴性RA组一般情况比较Table 1 Comparison of general situation between ANA+ RA group and ANA- RA group

2.2 ANA阳性组与阴性组临床特点的比较

总体而言，ANA阳性和ANA阴性患者临床特点相似。ANA阳性组出现跖趾关节(metatarsophalangeal joints, MTPJs)受累(22.1%)低于ANA阴性组(33.0%)， 两组差异有统计学意义(χ2=6.414，P<0.05)，其余各关节受累情况、关节压痛数、关节肿胀数、关节畸形率、关节受累对称性、VAS、DAS28评分两组间差异均无统计学意义(表2)。两组患者的关节外表现(类风湿血管炎、类风湿结节、周围神经病、心包炎、胸腔积液、ILD、贫血)的发生率相似，两组间各项差异均无统计学意义(表3)。

表2 ANA阳性RA组与ANA阴性RA组关节表现的比较Table 2 Comparison of joint performance between ANA+ RA group and ANA- RA group

表3 ANA阳性RA组与ANA阴性RA组关节外表现的比较Table 3 Comparison of extraarticular manifestations between ANA+ RA group and ANA- RA group

2.3 ANA阳性组与阴性组合并症的比较

ANA阳性组19.5%的患者合并sSS(45/231)，明显高于ANA阴性组(8/197，4.1%，χ2=23.300，P<0.01)。抗SSA和/或抗SSB抗体阳性者中46.2%合并sSS(18/39)， 而抗体阴性者仅14.1%合并sSS(27/192),差异具有统计学意义(χ2=21.283，P<0.01)。ANA阳性组与阴性组合并静脉血栓的情况组间差异无统计学意义(表4)。

表4 ANA阳性RA组与ANA阴性RA组合并症比较Table 4 Comparison of complications between ANA+ RA group and ANA- RA group

2.4 ANA阳性组与阴性组实验室检查的比较

ANA阳性组中RF的阳性率(178/231,77.1%)明显高于ANA阴性组(106/197，53.8%，χ2=25.743，P<0.01);ANA阳性组中抗CCP抗体的阳性率(173/231，74.9%)也明显高于ANA阴性组(117/197， 59.4%，χ2=11.694，P<0.01),两组间AKA阳性率差异无统计学意义。

ANA阳性组Hb水平(109.64±17.98) g/L低于ANA阴性组(114.47±18.48) g/L(t=-2.734，P<0.01),ANA阳性组PLT(266.4±104.6)×109/L低于ANA阴性组(295.9±100.1)×109/L(t=-2.970，P<0.01);ANA阳性组IgG和IgM水平均高于ANA阴性组,两组间补体C3、C4，IgA，ESR，CRP水平差异均无统计学意义(表5)。

表5 ANA阳性RA组与ANA阴性RA患者实验室检查指标的比较Table 5 Comparison of laboratory examination indexes between ANA+ RA group and ANA- RA patients

2.5 ANA阳性组与阴性组治疗情况比较

ANA阳性组应用生物制剂的比例(16/231，6.9%)与阴性组(14/197，7.1%)相当，差异无统计学意义(χ2=0.008，P=0.93)。两组间应用传统DMARDs、糖皮质激素及NSAIDs之间差异均无统计学意义。

3 讨论

RA是一种具有多种临床表现的系统性自身免疫病，其典型表现为多发性手足小关节炎，部分患者可合并关节外表现。RA的关节表现主要是由于活动性滑膜炎导致的关节肿胀、疼痛，病程早期最常受累的关节包括掌指关节、近端指间关节以及MTPJs。同时，RA可累及多个器官出现关节外表现，如类风湿结节、血管炎，可以累及眼、肺、胸膜、心脏、周围神经等多个脏器，RA还易合并血液系统损害，以及出现sSS。ANA可见于部分RA患者，但对于RA的诊断及预后判断无明确意义。ANA阳性是部分疾病诊断的必要条件，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease, MCTD)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)， 同时ANA对系统性硬化症的敏感性达到97%，对多发性肌炎/皮肌炎的敏感性为40%～80%， 对干燥综合征(Sjögren’s syndrome, SS)的敏感性为48%～96%[1]。Torre等[3]应用间接免疫荧光法检测60例患者ANA水平，发现阳性率为35%,另一项研究中97例RA患者ANA阳性率高达60%[4],但ANA阳性与RA临床特点之间的关系上述文献并未探讨。有研究认为ANA阳性可能是幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)发生眼部损害的危险因素[5],也有研究认为JIA随着病程延长ANA滴度有逐渐升高的趋势[6],而对于ANA阳性RA则关注较少。本研究ANA阳性率为54.0%，与上述研究结果大致相仿。RA的多种合并症以及关节外表现与上述疾病的表现有重叠之处。

本研究发现ANA阳性RA组女性占比显著高于ANA阴性组。Fernandez等[7]分析了500例健康志愿者血清ANA，发现女性中ANA阳性占比为30.2%，明显高于男性(18.2%)。Racoubian等[8]的一项更大规模的健康人群ANA水平的调查，发现在不同年份女性ANA的检出率大约是男性的1.5～2.4倍，且在不同年龄段的女性ANA的检出率均明显高于男性。本研究女性RA患者ANA检出率约为男性患者的1.3倍，提示RA患者中ANA阳性的性别差异与健康人群相似。两组吸烟率的差异考虑与ANA阳性组女性占比高，而女性的吸烟率较低有关。

本研究发现ANA阳性组与阴性组相比，关节表现以及疾病活动度相似，但是ANA阳性组MTPJs受累高于ANA阴性组。有研究发现90%的RA患者在病程中有MTPJs滑膜炎，约15%的患者以MTPJs病变为首发表现[9]。本研究结果提示,ANA与RA关节病变的总体情况无明确相关性，但是ANA阴性者更应注意MTPJs受累。

Antero等[10]发现RA患者中24.3%的患者合并sSS，但sSS与RA病情活动无关。Nishimura等[2]发现35例ANA阳性RA患者中4例抗SSA抗体阳性，1例抗SSB抗体阳性，但5例患者均无干燥综合征临床表现。Al-Osami等[11]发现吸烟与RA的关节外表现密切相关，吸烟与sSS的发生显著相关。本研究发现ANA阳性组合并sSS比例达到19.5%，而ANA阴性组仅为4.1%，差异具有统计学意义，且ANA阳性组的吸烟率低于ANA阴性组，而ANA阳性组发生sSS的比例仍显著高于ANA阴性组，同时抗SSA和/或抗SSB抗体阳性者合并sSS的比例显著高于抗体阴性者，提示对于ANA阳性，特别是抗SSA和/或抗SSB抗体阳性的RA患者，需警惕合并sSS的可能性。而RA的多项关节外表现包括类风湿血管炎、类风湿结节、周围神经病、心包炎、胸腔积液以及ILD，在ANA阳性组与阴性组均未观察到区别，提示ANA阳性与RA关节外表现可能并无明确相关性。

ANA与RF均为非特异性的自身抗体，可见于多种疾病状态中，在心血管疾病、血栓性疾病以及肺部疾病中均可出现阳性。而抗CCP抗体对于RA的诊断具有较高的敏感性和特异性，并且对于预后有判断意义。RF和/或ACPA阳性的健康女性与抗体阴性者相比，其血清细胞因子，包括白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-12以及IL-17水平均明显升高，且RF阳性者系统炎症及内皮损伤均更为严重[12-13]。而本研究也发现ANA阳性组RF及抗CCP抗体均显著高于ANA阴性组。RF和/或抗CCP抗体阳性提示RA患者体液免疫系统可能更为活化，因此更易出现ANA阳性。ANA阳性组与阴性组相比贫血的发生率相当，但比较Hb及PLT的水平则发现，ANA阳性组两者的水平均低于ANA阴性组。在强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)合并ANA阳性的研究中也发现有患者出现血小板减低的表现[14]。因此，提示RA合并ANA阳性的患者还需警惕合并血液系统损害的可能，尤其是需警惕Hb及PLT的下降，而炎症指标如ESR及CRP在两组间未见区别。

Aghdashi等[14]研究了28例应用肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)拮抗剂治疗的RA患者，发现应用英夫利昔单抗4个月后36%的患者出现ANA阳性，应用依那西普4个月后28%的患者出现ANA阳性，1例患者出现光过敏，5例患者出现滑膜炎，提示TNFα抑制剂的应用可能与ANA阳性有关，并可能诱发狼疮样表现。Yukawa等[15]发现应用英夫利昔单抗后ANA阳性率显著增加，且应用英夫利昔单抗前ANA滴度越高治疗效果越差，应用英夫利昔单抗期间ANA滴度增加越明显，治疗无反应的可能性越大。本研究ANA阳性组与阴性组生物制剂的使用率并无差别，但使用生物制剂者样本量较小，且为回顾性研究，仍需扩大样本量进行前瞻性研究进一步观察。

综上所述，ANA阳性的RA患者中女性居多，MTPJs受累少见，合并sSS更常见，RF和/或抗CCP抗体阳性率更高，更易出现Hb及PLT的下降，以及IgG、IgM的升高，因此对于ANA阳性的RA患者，需注意以上问题的观察和随访。