乌司他丁对腹腔镜结直肠癌手术患者免疫功能和肝肾功能的影响

路敏 孙伟伟 张爱荣

乌司他丁对腹腔镜结直肠癌手术患者免疫功能和肝肾功能的影响

路敏 孙伟伟 张爱荣

目的 探讨乌司他丁对腹腔镜结直肠癌手术患者免疫功能(CD3、CD4、CD4/CD8)和肝功能[谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)]和肾功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]的影响。方法 选择腹腔镜术后老年结直肠癌患者68例，根据随机数字表法将患者分为对照组和乌司他丁组，每组34例。对照组在术前进行常规治疗。乌司他丁组在对照组的基础上静滴生理盐水。比较2组不同时间点麻醉诱导前(T0)、术后第1天(T1)、第3天(T2)、第5天(T3)、第7天(T4)的CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、AST、ALT和BUN、Cr变化情况。结果 对照组CD3、CD4、CD8、CD4/CD8在T0、T1、T2、T3、T4时分别为[(70.1±9.2)%、(58.1±11.3)%、(60.7±10.9)%、(67.8±9.7)%、(73.8±8.6)%]、[(40.1±7.5)%、(29.6±7.5)%、(29.7±7.2)%、(35.3±6.6)%、(39.7±6.4)%]、[(27.2±6.8)%、(25.5±6.8)%、(27.3±5.8)%、(28.1±5.3)%、(27.1±4.3)%]、[(1.6±0.5)、(1.2±0.5)、(1.1±0.4)、(1.3±0.3)、(1.4±0.3)]；乌司他丁组CD3、CD4、CD8、CD4/ CD8在T0、T1、T2、T3、T4时分别为[(70.3±10.1)%、(65.6±11.4)%、(72.3±6.5)%、(73.2±7.0)%、(74.4±8.5)%]、[(40.3±7.2)%、(34.6±8.2)%、(40.7±3.5)%、(44.9±4.1)%、(43.6±4.8)%]、[(26.7±5.1)%、(25.9±4.3)%、(26.7±4.8)%、(25.5±3.4)%、(25.5±3.6)%]、[(1.6±0.4)、(1.4±0.3)、(1.6±0.4)、(1.7±0.4)、(1.8±0.5)]。2组患者在T0时CD3、CD4和CD4/CD8差异无统计学意义，在T1、T2、T3、T4时先降低后升高。乌司他丁组CD3、CD4和CD4/CD8在T1、T2、T3、T4时明显高于对照组(P＜0.05)。对照组AST、ALT、BUN、Cr在T0、T1、T2、T3、T4时分别为[(24.9±9.6)U/L、(33.7±16.1)U/L、(28.3±10.6)U/L、(22.1±7.5)U/L、(21.3±6.7)U/L]、[(18.6±13.5)U/L、(21.5±7.6)U/L、(19.3±13.3)U/L、(16.3±8.4)U/L、(15.1±6.7)U/L]、[(4.0±1.4)☒mol/L、(4.6±1.7)☒mol/L、(4.0±1.3)☒mol/L、(3.7±1.5)☒mol/L、(3.6±1.4)☒mol/L]、[(80.1±32.1)☒mol/L、(93.0±41.8)☒mol/L、(79.2±38.3)☒mol/L、(76.7±27.9)☒mol/L、(74.5±20.2)☒mol/L]；乌司他丁组CD3、CD4、CD8、CD4/CD8在T0、T1、T2、T3、T4时分别为[(25.7±9.2)U/L、(27.5±7.2)U/L、(23.4±6.2)U/L、(18.4±6.8)U/L、(17.1±5.1) U/L]、[(18.9±4.8)U/L、(15.2±2.1)U/L、(14.9±2.0)U/L、(13.5±2.5)U/L、(13.8±6.3)U/L]、[(4.2±1.2)☒mol/L、(3.7±1.3)☒mol/L、(3.7±1.1)☒mol/L、(3.4±0.9)☒mol/L、(3.2±0.8)☒mol/L]、[(79.1±23.1)☒mol/L、(78.8±21.4)☒mol/L、(82.9±21.6)☒mol/L、(76.6±21.3)☒mol/L、(75.9±19.9)☒mol/L]。2组在T0时AST、ALT和BUN、Cr差异无统计学意义，在T1、T2、T3、T4时乌司他丁组AST、ALT和BUN明显低于对照组(P＜0.05)；T1时，乌司他丁组Cr明显低于对照组(P＜0.05)。结论 乌司他丁能有效减轻手术对腹腔镜结直肠癌手术患者免疫功能和肝肾功能的影响。

老年结直肠癌；乌司他丁；腹腔镜术；免疫功能；肝肾功能

腹腔镜手术由于创伤小、出血量少、术后恢复快等优点，其应用范围逐渐扩大，近年来开始应用于结直肠癌根治术，随着腹腔镜结直肠癌根治术治疗病例的增多，术后免疫功能和肝肾功能出现短暂性降低现象逐渐引起临床医生的重视[1]。乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，具有减轻手术创伤、肿瘤、感染等刺激所致的应激反应，同时具有调节免疫功能和降低脏器损伤的作用。有研究证实，乌司他丁能有效改善食管癌患者细胞免疫功能的恢复，降低直肠肿瘤切除术后肝肾功能的损伤[2]，但其对腹腔镜结直肠癌根治术患者的T细胞亚群的影响如何，目前相关报道较少。本研究对部分腹腔镜结直肠癌根治术治疗的患者给予乌司他丁治疗，观察患者的总T细胞(CD3)、CD4+T细胞(CD4)、CD4/CD8T细胞的比值(CD4/CD8)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)变化情况，并与常规对照组比较，探讨乌司他丁对腹腔镜结直肠癌手术患者免疫功能和肝肾功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月～2014年9月在沧州市人民医院外科行腹腔镜结直肠癌根治术治疗的患者68例。患者均经术前直肠镜和病理检查确诊为腺癌；临床分期在Dukes C期之前；排除肺部、腹部、盆腔等远处转移者和有腹部手术史或有气腹禁忌者或急性肠梗阻者；满足结直肠癌根治术适应证；围手术期使用了影响免疫功能的药物或行放疗、化疗者未纳入研究。根据随机数字表法将患者分为对照组和乌司他丁组，每组34例。对照组男20例，女14例；年龄31～79岁，平均(59.2±11.5)岁；体质量40～80kg，平均（59.0±5.2）kg；美国麻醉师协会分级标准(ASA)I级24例，ASAⅡ级10例。乌司他丁组男22例，女12例；年龄30～80岁，平均(60.7±10.2)岁；体质量41～82kg，平均（60.1±5.7）kg；ASA I级23例，ASAⅡ级9例。2组的性别、年龄、体质量、ASA等级方面差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 麻醉和手术方法

1.2.1 对照组 术前进行常规的准备工作。采取气管插管全身麻醉下手术，术中建立CO2气腹，压力维持在12～14mmHg，常规4～5孔操作。开通静脉通道，补充平衡液500mL，随后给予芬太尼3～5μg/kg、丙泊酚1.5～2mg/kg、咪达唑仑0.05～0.1mg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.1mg/kg，依托咪酯0.3mg/kg进行麻醉诱导。术中给予七氟醚吸入维持，丙泊酚、瑞芬太尼、右美托咪定持续泵入，必要时追加顺苯磺酸阿曲库铵，使麻醉深度维持在D2水平，血压维持在基础值上下浮动20%以内。术后给予芬太尼0.5mg，地佐辛25mg，加入40mL生理盐水稀释，采用静脉自控镇痛泵滴注。所有麻醉操作均由同1个责任麻醉医师负责。

1.2.2 乌司他丁组 术前行常规的准备工作后，于全身麻醉诱导前30min静脉滴注含有乌司他丁1万U/kg的生理盐水100mL，其余操作与对照组相同。

1.3 观察指标 分别记录麻醉诱导前(T0)、术后第1天(T1)、第3天(T2)、第5天(T3)、第7天(T4)的晨起静脉血的CD3、CD4、CD8和CD4/CD8的变化情况。同时测定上述不同时间点的AST、ALT及BUN、Cr变化情况。CD3、CD4、CD8和CD4/CD8采用美国贝克曼库尔特公司的FC500 MCL流式细胞分析仪测定，肝肾功能采用德国罗氏P800型全自动生化分析仪测定。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0统计学软件进行数据处理。计量资料以“x±s”表示，采用重复测量数据的协方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义，

2 结果

2.1 2组不同时间点的CD3、CD4、CD8和CD4/CD8变化情况比较 2组患者在T0时CD3、CD4和CD4/CD8差异无统计学意义，在T1、T2、T3、T4时先降低后升高，乌司他丁组CD3、CD4和CD4/CD8 T1、T2、T3、T4时明显高于对照组(P＜0.05)，2组CD8在不同时间点差异无统计学意义。见表1。

表1 2组不同时间点的CD3、CD4、CD8和CD4/CD8变化情况比较(x±s)

2.2 2组不同时间点的AST、ALT和BUN、Cr变化情况比较 2组在T0时AST、ALT和BUN、Cr无统计学差异，在T1、T2、T3、T4时乌司他丁组AST、ALT和BUN明显低于对照组(P＜0.05)；T1时，乌司他丁组Cr明显低于对照组(P＜0.05)，T2、T3、T4时与对照组差异无统计学意义。见表2。

表2 2组不同时间点的AST、ALT和BUN、Cr变化情况比较(x±s)

3 讨论

腹腔镜结直肠癌根治术由于创伤小、术中出血少、术后疼痛轻、机体功能恢复快、粘连性肠梗阻发生率小等优点，然而手术过程需要全身麻醉、CO2气腹、电凝止血等操作，致使机体生理和免疫功能发生较大的改变[3]。而术后机体的CD3、CD4等T淋巴细胞总数下降，CD4/CD8降低是该手术对患者机体免疫功能最重要的影响。所有，如何减少手术创伤应激，降低机体免疫功能所受到的影响，降低并发症发生率，促进机体尽早恢复，是临床麻醉师和医生共同关注的问题。

恶性肿瘤患者机体处于一种免疫抑制状态，这种免疫抑制状态以细胞免疫为主[4]。以T细胞介导细胞免疫对肿瘤的发生、进展和预后有着直接的影响。CD3是指成熟T细胞的总数，其含量代表了细胞免疫的总体水平；CD4和CD8成熟T细胞的两种表型，前者为辅助和诱导性T细胞，其被激活后可释放白细胞介素2、肿瘤坏死因子等细胞因子，增强抗肿瘤作用，而后者为细胞毒性和抑制性T细胞，具有病毒黏附功能，其与CD4相互抵抗。CD4/CD8比值处于动态平衡当中，其比值降低提示机体处于免疫抑制状态，肿瘤细胞因此可逃脱细胞的免疫监听而增殖或诱发感染的发生[5]。

乌司他丁是一种从男性尿中提取精制的胰蛋白酶抑制剂，其具有抑制胰蛋白酶及各类蛋白质，糖和脂类的水解酶等酶的活性[6]；同时可抑制炎性介质的释放，清除氧自由基，抑制心肌抑制因子的合成，改善微循环，提高组织灌注的作用[7]。本研究结果显示，2组在麻醉诱导前T0时的CD3、CD4差异无统计学意义，在T1、T2逐渐下降，T3、T4逐渐升高，然而麻醉前使用乌司他丁的患者CD3、CD4下降程度较轻，提示乌司他丁具有保护患者机体免疫功能的作用，在T1、T2、T3、T4时乌司他丁组的CD4/ CD8明显高于对照组，说明乌司他丁能一定程度稳定患者的免疫功能，促进机体功能的恢复。郭国强等[8]对食管癌手术患者术前使用2万U乌司他丁，结果显示未使用乌司他丁的患者血清CD3、CD4、NK细胞、CD4/CD8比值术后第1天、第2天出现明显下降，而使用乌司他丁的患者虽然出现下降，但下降幅度较低，处于较为稳定的状态，说明围手术期使用乌司他丁可促进T细胞亚群恢复，维持免疫功能的稳定，并在术后免疫功能恢复基础上进一步增强。

本研究结果还显示，使用乌司他丁的患者肝、肾功能指标AST、ALT、BUN、Cr水平在术后改善程度较为明显，说明乌司他丁对腹腔镜结直肠癌患者术后肝肾功能具有明显的保护作用，其机制可能是乌司他丁可有效减轻手术应激，改善细胞免疫功能，进而保护肝肾受损。这与金鑫等[9]的研究结果基本一致。

总而言之，结直肠癌患者机体处于肿瘤免疫抑制状态，而腹腔镜结直肠癌手术则会进一步降低其细胞免疫功能和肝肾功能，尤其是在术后第1天～第3天。而麻醉诱导前给予乌司他丁则能有效减轻手术对免疫功能和肝肾功能的影响，但其对患者的远期疗效及肿瘤转移和复发的影响如何，尚待延长随访时间进一步观察证实。

[1] 吴谦.乌司他丁对腹腔镜直肠肿瘤切除术患者肝肾功能的影响[J].当代医学，2011，17(1):81-82.

[2] 常少飞，毕小刚，田志宏，等.围术期应用乌司他丁对胃癌根治术后患者免疫功能的影响[J].临床合理用药杂志，2014，67(10)：22-23.

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[6] 袁友红，刘永峰，周翠云，等．不同剂量乌司他丁对腹腔镜结直肠癌手术患者细胞免疫和肝肾功能的影响[J]．广东医学，2013，34(8)：1262-1266．

[7] 凌平，龚昆梅.乌司他丁对肝门血流阻断行肝癌切除术患者肝功能的保护作用观察[J].山东医药，2010(2):71-72.

[8] 郭国强，赵立志，杨海明，等.乌司他丁对食管癌患者术后并发症的预防作用[J].现代肿瘤医学，2011，19(11):44-45.

[9] 金鑫.乌司他丁对危重病患者肝功、肾功及细胞因子的干预作用观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2010，31(14):70-71.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.9.100

河北 061000 沧州市人民医院麻醉科 （路敏 孙伟伟 张爱荣）