鼻咽癌后程加速超分割放射治疗的疗效观察

李金伟 王蓉 肖海 吴伟 张群贵

调强放疗在剂量学和放射生物效应方面较传统放疗技术更具优势，已成为鼻咽癌放疗的首选[1-3]。但由于费用昂贵，调强放疗在以前及今后一段时间并不能普及，从而需考虑其他放疗方式提高疗效。多家医疗单位开展后程加速超分割放疗研究，显示可提高鼻咽肿瘤局控率[4]。但既往研究均仅行鼻咽原发灶加速超分割，如同时行淋巴结超分割照射是否能同时提高颈部淋巴结局控率？耐受性如何？目前未见报道。为此2011年1月～2012年12月对赣州市肿瘤医院120例局部晚期鼻咽癌患者进行后程加速超分割随机分组研究。基于本院当时暂未开展调强放疗，故患者行三维适形放疗，将近期结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 入组条件：（1）经鼻咽组织病理学确诊为非角化性癌（WHO2003 分型）；（2）初治患者；（3）KPS≥70 分；（4）有可评价的颈部阳性淋巴结；（5）分期Ⅲ、Ⅳa期；（6）年龄25～60 岁；（7）无严重心肺疾患、糖尿病及高血压；（8）无放化疗禁忌证；（9）同意加入研究。排除条件：妊娠哺乳期鼻咽癌。符合条件的120例患者，放疗前行胸片或胸部CT、腹部彩超、ECT排除远处脏器转移，鼻咽+颈部增强CT和/或MRI确定临床分期，按1992福州分期。随机分为后程加速超分割并同期化疗组（研究组）和常规分割并同期化疗组（对照组），各60例，2组病例的性别、年龄、临床分期均无差异，具有可比性。

1.2 治疗方法 采用直线加速器6MV-X线及8～10MeVβ线外照射，采用北京大恒TPS对鼻咽部行三维适形放疗。GTVnd分别为CT、MR所显示的颈部转移淋巴结,阳性淋巴结诊断标准为满足以下任一条件者：（1）淋巴结短径＞1.0cm、中心有坏死、不均匀强化；（2）多个淋巴结融合；（3）淋巴结突破包膜侵及周边组织。CTV1定义为临床极易受侵犯的局部区域。2组开始均常规分割。50Gy后，研究组鼻咽每天照射2次，每次1.5Gy，CTV1上午照射1.8～2.0Gy，GTVnd下午照射1.0～1.2Gy，间隔6小时以上，每周5d，鼻咽总剂量71～73Gy，CTV1至 59～60.8Gy，GTVnd 至 65～68Gy；对照组鼻咽及颈部仍常规分割，鼻咽放疗至70～74Gy，CTV1至60Gy，GTVnd至 66～68Gy。放疗总剂量相近，放疗第 1、4周同期顺铂40～50mg/m2化疗。

1.3 疗效统计及数据分析 放疗结束时、结束后3个月、6个月复查鼻咽+颈部增强CT和/或MRI及间接/电子鼻咽镜检查评价鼻咽及颈部肿瘤局部控制。随访截止日期2013年6月30日，随访至放疗后6个月，随访率100%。采用RECIST标准来评价治疗疗效、RTOG急性放射损伤分级标准评价近期放射损伤。

1.4 统计学方法 使用SPSS 14.0统计软件，计数资料采用[n(%)]表示，2组资料差异及鼻咽颈部局控率、急性放射损伤比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价 研究组放疗结束时、放疗后3、6个月鼻咽及颈部控制率均较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 1）。

表1 2组远处转移率及局部区域控制率比较[n(%)]

2.4 2组耳、口咽黏膜发生急性中重度损伤（2+3级） 研究组显著高于对照组（50% vs 30%及53% vs 35%），差异有统计学意义（P＜0.05）;皮肤、上消化道、白细胞急性损伤研究组也相应偏高，但无统计学意义（见表2）。

表2 放疗中2组患者急性放射损伤（n）

3 讨论

鼻咽癌长期以来采用常规分割放疗的方法，总剂量70Gy左右，虽然取得较好疗效，但复发仍较多见。随着放射生物学研究的不断深入，对肿瘤、早反应组织和晚反应组织的生物学特性有了更深的认识，许多学者从生物学角度探索提高肿瘤放疗疗效的方法，在临床上采用了非常规分割方法治疗鼻咽癌，以期提高鼻咽癌的疗效。鼻咽癌放疗失败的主要原因是局部复发，其原因之一是肿瘤干细胞在放疗中加速再增殖，实验研究显示这种加速再增殖开始于放疗后4周左右。此时采用加速超分割方法克服肿瘤加速再增殖，以提高局控率。非常规分割治疗鼻咽癌国内均做了较多研究,其中加速超分割放疗基本一致的结论：（1）能提高肿瘤的局部控制率，特别是对原发病灶较晚的患者；（2）急性放射反应增加，但能耐受；（3）远期损伤未加重。本组资料显示: 放疗结束时、放疗后3、6个月鼻咽控制率分别为91.7%、95.0%、96.7%及78.3%、80.0%、83.3%，颈部淋巴结控制率分别为93.3%、96.7%、98.3%及 80.0%、86.7%、86.7%，接近调强放疗文献[5-7]报道。本研究中有3例因同期放化疗出现营养状况下降明显而未行第二次化疗，均为出现在加速超分割放疗前，故考虑为化疗影响，也提示综合治疗患者加强营养支持治疗的重要性[8]。本研究中，同期放化疗耐受性较好，所有病例仅3例未完成，原发灶超分割放疗已经大量研究急性反应稍增加，但均能耐受，而本研究中颈部淋巴结也同时行超分割照射，急性反应加重主要表现在颈部皮肤反应，研究组发生2级、3级皮肤反应例数较对照组多，未出现4级反应，经及时使用重组人表皮生长因子等促进皮肤愈合药物未影响放疗进行。因颈部淋巴结超分割放疗目前未见文献报道，无更多经验借鉴，本研究CTV1均为常规分割，仅对GTVnd加速超分割照射，符合放射生物学原则。由于促进皮肤再生药物的普遍使用，所接受超分割的仅为GTVnd，而范围稍大的CTV1仍为每日1.8～2.0Gy，每天照射3Gy的皮肤面积较小，且时间短，仅为5～6天，且此时皮肤已发生加速再增殖，自身加速愈合，故皮肤反应未明显增加。研究组口咽粘膜及耳损伤加重，差异有统计学意义，与鼻咽部原发灶放疗相关，主要为口咽位置较深，局部较难用药处理，且患者因吞咽食物摩擦加重损伤，耳位置就更深在，咽鼓管水肿致咽口闭塞，中耳、内耳积液，处理较困难。本研究近期结果显示：对鼻咽原发灶及颈部淋巴结均行后程加速超分割放射治疗并联合同期化疗能有效提高局部晚期鼻咽癌鼻咽肿瘤及颈部淋巴结局控率，急性并发症稍增加，但绝大部分能耐受。本研究急性并发症相对较大，与放疗方式为三维适形有关，如能行调强放疗，则可能进一步减轻。郝俊芳等[9]报道60例中晚期鼻咽癌后程超分割调强放疗联合化疗治疗，提高了局控率及生存率，但仅在研究组后程超分割时行调强放疗，且病例数少。由于笔者医院暂未开展调强放疗，而行三维适形放疗，近期及远期放疗损伤均可能较重，如能全程调强放疗，是否能进一步提高局控率、减轻局部损伤及颈部超分割方式方法可行进一步临床研究，我们将继续随访，进一步扩大病例数，观察远期疗效及并发症。

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[3]高颖川,朱小东,李龄,等.339例鼻咽癌调强放疗临床疗效分析[J].中国肿瘤临床,2012,39(24):2029-2035.

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[5]冯梅,范子煊,黎杰,等.582例鼻咽癌调强放疗5年远期疗效及预后分析[J].中华放射肿瘤学杂志,2011,20(5):369-373.

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[7]易俊林,高黎,黄晓东,等.416例鼻咽癌调强放疗远期生存与影响因素分析[J].中华放射肿瘤学杂志,2012,21(3):196-200.

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[9]郝俊芳,董伟,徐瑾,等.后程超分割调强放疗联合化疗治疗中晚期鼻咽癌的临床研究[J].中国肿瘤临床,2011,38(7):400-404.