IRGM-4958847 A/G基因多态性与克罗恩病易感性的关系

崔德军 王景林 黄博

IRGM-4958847 A/G基因多态性与克罗恩病易感性的关系

崔德军 王景林 黄博

目的 评价免疫相关鸟苷三磷酸酶基因（IRGM）多态性与克罗恩病（CD）易感性的关系。方法 用主题词或关键词检索Cochrane图书馆、Pubmed、Embase、ISI数据库、中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库，万方数据库以获得相关研究，检索时间从建库至2012年10月。根据纳入和排除标准由两名研究者独立进行文献质量评价，使用Review Manager 5.2.6统计软件进行Meta分析，效应量为比值比（OR）。结果 共有9个病例-对照研究和队列研究纳入分析。Meta分析结果显示在IRGM-4958847 A/G多态性位点，杂合子AG与野生型相比，合并效应量OR=1.17，95% CI（1.01～1.35），P=0.03。结论 IRGM-4958847 位点AG型基因可能与CD遗传易感性相关。

克罗恩病；免疫相关鸟苷三磷酸酶基因；基因多态性；Meta分析

克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种病因不明的胃肠道慢性非特异性、炎性肉芽肿性疾病。在我国，CD发病率逐步增高，已成为国内常见的消化系统疾病。CD有复发倾向，甚至迁延不愈。目前认为CD的发病与遗传、免疫、感染、环境等相关。近来认为自体吞噬（自噬）基因缺陷在CD发病中起着重要作用[1]。免疫相关鸟苷三磷酸酶基因（immunity-related GTPase family, M，IRGM）是一种重要的自噬相关基因，与CD发病可能相关[2]。但东西方CD患者遗传背景有差异，IRGM基因多态性与CD易感性关系的研究结论不完全一致[3]。因而，本研究采用Meta分析方法，定量评价IRGM-4958847 A/G基因多态性与CD发病风险的相关性。

1 资料与方法

1.1 资料来源 计算机检索Cochrane图书馆，PubMed，Embase，ISI数据库，VIP，CNKI，万方数据库，同时用Google学术搜索引擎检索，检索时限为从建库至2012年10月。语言限中文和英文。另外手工检索相关文献的参考文献和胃肠病会议摘要。英文检索词：immunity-related GTPase family M，polymorphism，Crohn's disease，inflammatory bowel disease；中文检索词：免疫相关鸟苷三磷酸酶基因，多态性，克罗恩病，炎症性肠病。

1.2 方法

1.2.1 纳入与排除标准 纳入标准：纳入公开发表的IRGM基因多态性与CD关系的病例对照研究、巢式病例对照研究或队列研究。研究对象为确诊CD的患者，性别、年龄、人种和国籍等不限。检测多态性位点的实验方法科学严谨。等位基因分布频率符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。数据完整、可靠。排除标准：排除重复发表的文献、数据不完整和无法提取相关数据的文献。

1.2.2 质量评价 根据纳入和排除标准由两名研究者独立进行文献质量评价，有分歧时由第三位研究者参加讨论，并最终决定是否纳入文献。采用Cochrane协作网推荐使用的Newcastle-Ottawa Scale (NOS)量表[4]进行质量评价。从研究人群选择、组间可比性和暴露因素的测量3大方面进行质量评价。满分9分，得分≥7分为高质量研究。

1.2.3 资料提取 由两位研究者独立进行文献筛选、资料提取，交叉核对。若意见不一致时，由第3位研究者参与讨论并解决分歧。

1.2.4 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2.6软件进行Meta分析。效应量为比值比（Odds ratio，OR），计算 95%可信区间（Confidence interval，CI）。分别计算纯合子、杂合子、显性遗传模型和隐性遗传模型的OR值及其95%CI。异质性检验采用卡方检验（chi-square test，χ2），P＞0.1，I2≤50%时异质性不明显，用固定效应模型估计合并效应量；P≤0.10，I2＞50%）时异质性明显，用随机效应模型。若异质性过大时（I2＞75%）须分析异质性来源，进行亚组分析及敏感性分析，甚至放弃定量合成。合并效应量的检验采用Z检验，P＜0.05为差异有统计学意义。纳入9篇以上研究时采用倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过文献检索，初检出文献379篇。剔重、阅读文题和摘要、阅读全文后最终纳入9篇文献[5-13]进行Meta分析。文献筛选流程与结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价 纳入研究的9篇文献中，1篇中文文献，8篇英文文献。累计病例组6442例，对照组7624例。研究人群分布广，有亚洲、欧洲、美洲和大洋洲研究人群。采用NOS量表评分，结果显示各纳入研究得分在7分以上。纳入研究的基本特征和质量评分见表1。

表1 各纳入研究基本特征和质量评分

2.3 Meta分析结果 与野生型纯合子比较，变异纯合子4958847GG基因型个体与克罗恩病易感性无相关性[OR=1.18，95% CI（0.88,1.57），P=0.28]。而杂合子4958847AG基因型个体与克罗恩病发病风险增高相关[OR=1.17，95% CI（1.01,1.35），P=0.03]，见图 2。在显性遗传模式（GG/AG比AA）中CD发病风险增高无统计学意义[OR=1.16，95% CI（0.99,1.36），P=0.07]。在隐性遗传模式（GG比AG/AA）中也无统计学意义[OR=1.09，95% CI（0.86,1.39），P=0.48]。Meta分析结果详见表2。对杂合子和显性遗传模式进行敏感性分析，结果稳定性差。但对纯合子和隐性遗传模式进行敏感性分析，各合并效应量稳定性好。

2.4 发表偏倚分析 采用RevMan5.2.6软件绘制倒漏斗图，图3示杂合子与野生型比较的倒漏斗图。研究结果分布不对称，可能存在发表偏倚。

表2 各遗传模式的Meta分析结果

图3 IRGM-4958847 A/G杂合子与野生型比较的倒漏斗图

3 讨论

IRGM基因位于染色体5q33.1，其合成的蛋白与自体吞噬相关，在CD免疫反应中发挥重要作用[14]。国内外对IRGM基因多态性与CD易感性关系进行了大量研究。关于IRGM-4958847 A/G多态性与CD的关系尚无定论。为此，本研究采用Meta分析方法，分析IRGM-4958847 A/G基因多态性与CD易感性的关系，为CD的发病机制研究打下基础。

本文共纳入9个病例对照研究和队列研究，有东西方人种研究，样本量大。纳入的研究NOS评分7分以上，为高质量研究，但检索语言限中文和英文，可能存在一定选择性偏倚。各纳入研究CD诊断标准不完全一致，可出现选择性偏倚。本研究Meta分析结果表明杂合子4958847AG基因型个体与CD易感性相关，另外几种遗传模式未见CD易感性相关结论。由于存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。针对杂合子和显性遗传模式进行的敏感性分析结果显示稳定性差，但未能找到异质性来源，未能进行亚组分析。倒漏斗图分析发现有发表偏倚可能，影响Meta分析结果的可信度。本研究与Palomino-Morales等[15]的研究结果相类似，但本文研究只针对CD，异质性较小，纳入临床研究较多，样本量较大，统计效能较强。

Meta分析避免研究样本小、种族和地区局限等不足，但Meta分析是对以往发表的文献进行二次研究，不可避免地受到各种偏倚的影响，存在一定局限性。本研究存在异质性，敏感性分析结果稳定性不好，且有发表偏倚可能，因而，应慎重对待本研究结论。

综上所述，本Meta分析提示IRGM-4958847 A/G基因多态性与CD易感性存在一定相关性。但本研究结论尚待更多大样本、高质量、多中心参与的研究加以验证。

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Objective To investigate the association between immunity-related GTPase family M（IRGM）gene polymorphisms and genetic susceptibility to Crohn's disease（CD）. Methods MeSH and keyword searches of the Cochrane Database, Pubmed, Embase, Science Citation Index,the Database of Chinese Science Journals，Full-text Database of Chinese Journals,and Wanfang Database from the inception of each database to October 2012 were performed to identify all available studies. Two independent reviewers assessed studies for inclusion and exclusion based on methodological quality criteria, and then conducted Meta-analysis of （Odds ratio，OR）using Review Manager 5.2.6 software. Results A total of nine case-control or cohort studies were included. Meta-analyses showed for the IRGM-4958847 A/G gene polymorphism, the AG genotype was associated with the risk of CD(OR=1.17，95% CI（1.01-1.35）, P=0.03). Conclusion The meta-analysis suggests that the IRGM-4958847 AG genotype might be a risk factor for CD.

Crohn's disease；Immunity-related GTPase family, M； Polymorphism; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-4393.2013.36.001

贵州省卫生厅科学技术基金（gzwkj2012-1-032） 贵州省科技计划（黔科合SY字[2013]3030号）

贵州 550002 贵州省人民医院消化内科（ 崔德军 王景林 黄博）