变应性真菌性鼻窦炎12例临床病理分析

刘宪军

真菌性鼻窦炎分4种类型，变应性真菌性鼻窦炎(AFS)是其中最晚被描述的“新型”病变。AFS虽然是一种非侵袭性的疾病，但其发病机制和治疗方案与其他几型不同，治疗不彻底可使病情反复发作，严重者波及眼眶及颅内，其中眼部并发症较为常见。目前国内由于临床及病理医师对该病认识不足，使其诊断率仍然很低。本研究总结了12例AFS的临床病理特征，以期提高对AFS的认识。

1 资料与方法

回顾分析吉林市中心医院2005年7月～2011年7月12例AFS活检病例，挑选病变典型的组织蜡块，连续切取2张厚4μm切片，分别做过碘酸雪夫(PAS)特殊染色、环六亚甲基四胺银(GMS)特殊染色，PAS、GMS染色试剂盒均购自北京中杉金桥生物试剂有限公司，操作步骤按说明书进行。同时复习临床资料、影像学特征及实验室检查结果。

2 结果

2.1 临床资料 12例AFS中，男7例，女5例；发病年龄19～46岁，中位年龄31岁。患者主要表现为鼻堵伴头部闷痛，流黏稠白涕，嗅觉减退或丧失。大部分有花粉或尘螨过敏等症状。发病部位各异，累及全组鼻窦者2例，累及多组鼻窦者6例，累及单个鼻窦者4例，其中上颌窦最易受累（表1）。影像学显示受累的鼻窦腔透亮度减低，并可见云絮状高密度影，有的窦壁骨质可伴破坏。3例胸部X线片可见单侧肺斑片结节影。查体6例可见到鼻腔息肉，1例出现突眼症状。3例有反复复发病史。

2.2 实验室检查 （1）皮肤变应原点刺试验：表现为一种或多种真菌阳性，12例AFS中，4例烟曲霉菌阳性，3例黄曲霉菌阳性，3例白色念珠菌阳性，1例特异青霉菌阳性，2例表现为多种真菌同时阳性，有4例皮试阴性。（2）真菌培养：12例AFS中2例未进行真菌培养，10例经过真菌培养结果为4例阳性，其中烟曲霉菌3例、白色念珠菌1例，其余6例培养结果为阴性或培养结果不理想。

2.3 病理学特点 大体所见：送检组织为黏稠的灰褐色果酱样分泌物。HE染色：镜下表现为“潮汐样”嗜酸性黏液湖（图1），与常见到的鼻腔鼻窦分泌性黏液及炎性渗出物不同，该疾病表现为成片的无定形变应性黏液中散布着大量的细胞聚集簇，细胞主要为崩解的嗜酸粒细胞及吞噬细胞（图2），并可见较多的Charcot-Leyden结晶。Charcot-Leyden结晶大小不一，呈淡橙色，横切面呈六边形，纵切面长针形似柳叶，有折光性，分布于退变的嗜酸性粒细胞簇之间（图3，图4）。鼻窦黏膜内大量嗜酸粒细胞和浆细胞浸润（图5），黏膜内腺体黏液分泌亢进。PAS染色：本组12例AFS鼻窦黏膜分泌的黏液内均可见真菌菌丝，细胞壁着红色，菌丝不完整，呈节段性。黏膜组织内未见真菌成分。GMS染色：鼻窦黏膜分泌的黏液内均可见到散在分布的细胞壁着棕黑色的真菌菌丝，菌丝不完整，呈节段性（图6）。

图1 “潮汐样”嗜酸性黏液湖HE，×100

图2 “潮汐样”嗜酸性黏液湖中散布着大量的细胞聚集簇，细胞主要为崩解的嗜酸粒细胞及吞噬细胞HE×1

图3 Charcot-Leyden结晶，大小不一，淡橙色，纵切面长针形似柳叶，有折光性，分布于退变的嗜酸性粒细胞簇之间HE×200

图4 Charcot-Leyden结晶，横切面呈六边形HE，×10

图5 鼻窦黏膜内大量嗜酸粒细胞和浆细胞浸润HE，×100

图6 黏液内可见散在分布的细胞壁着棕黑色的真菌菌丝，菌丝不完整，呈节段性GMS染色，×100图6 黏液内可见散在分布的细胞壁着棕黑色的真菌菌丝，菌丝不完整，呈节段性GMS染色，×100

表1 12例AFS基本资料

3 讨论

AFS是一种非侵袭性生长的、复发率较高的、呈慢性经过的变应性鼻窦炎，从临床表现到组织学表现都有别于其他慢性真菌性鼻窦炎。AFS发病以青年为主，多数患者为特异体质和伴有鼻息肉，半数伴有哮喘，少部分患者还伴有阿司匹林不耐受。本文报道12例均为青壮年，年龄最小19岁，最大46岁，均为过敏体质，8例皮试阳性。AFS在世界各地均有发病，但由于对AFS认识的缺乏和诊断标准不统一，不同地区的发病率存在着差异。

引起AFS的真菌最初报道的为曲霉菌，此后不断发现新的菌种，并发现其他真菌与AFS相关。1998年Manning等[1]报道168例AFS的真菌培养结果中，87%为暗色孢菌属，仅有13%为曲霉菌。暗色孢菌属包括双极菌、弯曲菌、明脐菌、链格孢菌、德氏菌、廉孢菌和蠕虫孢子菌。但也有研究认为以曲霉菌或青霉菌属多见。本组病例经皮试及培养证实致病菌多为曲霉菌(42%)。

AFS的发病机制目前还不是很明确，以前对于其是感染性还是变应性疾病一直存在争议，现在绝大多数学者认为AFS是一种变应性疾病而非感染性疾病[2-6]。其病理过程：具有特应性体质的个体暴露于有真菌存在的外部环境中，真菌抗原刺激机体产生IgE介导的I型和IgG介导的III型变态反应，引起大量嗜酸粒细胞聚集并释放炎症介质，黏膜水肿，导致窦口阻塞，有鼻中隔偏曲和鼻甲肥大的患者尤易发生窦口阻塞。窦内为乏氧环境有利于真菌繁殖，鼻窦黏膜受到更多真菌抗原的刺激，进一步加重炎症反应，形成一个恶性循环。窦腔内变应性黏蛋白逐渐增多、扩张，并可压迫破坏骨质。

Ponikau等[7]对真菌在AFS中所起的作用提出了不同的看法。他使用敏感技术对101例慢性鼻窦炎手术患者及健康对照组鼻分泌物进行培养，发现94例慢性鼻窦炎患者真菌培养阳性，阳性率94%，健康对照组阳性率100%。他认为真菌并非AFS发病的始动因素，而是发病过程中的催化剂或仅仅作为一个“旁观者”。

目前对AFS的诊断标准还很不统一，国内外文献曾提出的标准包括Allphin（1991）标准[8]、Bent（1994）标准[9]、De shazo（1995）标准[10]和Perez Jaffe（1997）标准[11]。较难统一的主要原因是该病临床表现无明显特异性，需要结合临床、影像学、血清学检查和病理等结果综合判定。针对一部分AFS患者在就诊时机体免疫状态有波动或近期曾使用抗过敏药物等情况，朴颖实等[12]提出新的诊断标准，即满足3条必需条件和/或一项以上非必需条件。必需条件为（1）典型的CT或MRI影像学表现，一个或多个鼻窦受累；（2）鼻窦腔出现黏稠分泌物，镜下出现特征性的黏蛋白成分，真菌染色和/或培养阳性；（3）无真菌侵袭黏膜的证据。非必需条件为（1）变应性疾病病史；（2）抗原皮试一种或多种真菌阳性；（3）血清学检查总IgE和/或真菌特异性IgE增高。（4）外周血嗜酸粒细胞相对值和/或绝对值增高。

AFS大体较为典型，鼻窦腔内分泌物稠厚，手术时吸引器难以吸出，呈花生酱样外观。这种稠厚的分泌物在颜色质地上与通常的鼻腔分泌的黏液有所不同，发生了理化方面的改变，其主要成分为黏蛋白。而AFS的组织病理学最具诊断意义的也正是该特殊的黏蛋白成分，它表现为成片的黏液内团簇状或分层的“潮汐样”细胞碎片，该细胞碎片成分为退变的嗜酸粒细胞和中性粒细胞，还可见到嗜酸粒细胞退变及脱颗粒形成的双锥形或六边形的Charcot-Leyden结晶。鼻窦黏膜表面上皮倒伏脱落，基底膜增厚，黏膜内大量嗜酸粒细胞和浆细胞浸润，黏膜内腺体数量增多并扩张，黏液分泌亢进。真菌只存在于分泌出的黏蛋白内，黏膜内无真菌成分。本组病例对分泌出的黏蛋白行PAS及GMS染色，均找到真菌菌丝，值得注意的是，对于部分组织学形态显示“潮汐样”黏液高度可疑AFS，特殊染色却显示阴性的病例，仍要提示临床医生提高警惕，应密切随访，定期复查。

AFS的治疗最重要的是彻底地手术清除变应性黏蛋白成分并辅以激素治疗。由于AFS是非侵袭性疾病，故无需使用全身抗真菌药。

[1]Manning SC,Holman M.Further evidence for allergic fungal sinusitis[J].Laryngoscope,1998,108(10)：1485-1496.

[2]Prasad R,Garg R,Sanjay,et al.Concomitant allergic bronchopulmonary aspergillosis and allergic fungal sinusitis[J].Indian J Med Sci,2007,61(9)：532-534.

[3]Feger TA,Rupp NT,Kuhn FA. Local and systemic eosinophil activation in allergic fungal sinusitis[J].Ann Allergy Asthma Immunol,1997,79(3)：221-225.

[4]Marple B,Newcomer M,Schwade N.Natural history of allergic fungal rhinosinusitis：A 4 to 10 year follow-up[J].Otolaryngol Head Nec k Surg,2002,127(9)：361-366.

[5]Campbell JM,Graham M,Gray HC,et al.Allergic fungal sinusiti s in children[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2006,96(2)：286-290.

[6]张志明，孙树岩.变应性真菌性鼻窦炎研究进展[J].国外医学：耳鼻咽喉科学分册，2004，28（2）：89-92.

[7]Ponikau JU,Sherris DA,Kern EB,et al.The diagnostic and inci dence of allergic fungal sinusitis[J].Mayo Clin Proc,1999,74（9）：877-884.

[8]Allphin L, Strauss-Karim F. Allergic fungal sinusitis： prob lem in diagnosis and treatment[J]. Laryngoscope,1991,101(5)：815-820.

[9]Bent JP 3rd, Kuhn FA.Diagnosis of allergic fungal sinusitis[J].Otolaryngol Head Neck Surg,1994,111（5）：580-588.

[10]De shazo RD, Swain RE.Diagnostic criteria for allergic fungal sinusitis[J]. J Allergy Clin Immunol,1995,96(8)：24-35.

[11]Perez-Jaffe LA,Lanza DC,Loevner LA,etal.In situ hybrization for Aspergillus and Penicillum in allergic fungal sinusitis：a rapid means of speciating fungal pathogens in tissues[J].Laryngoscope,1997,107(8)：233-240.

[12]朴颖实，金玉兰，李雪，等. 变应性真菌性鼻窦炎临床病理分析[J]. 中华病理学杂志，2009，38(2)： 95-99.