肾结石的危险因素与诊断评估研究进展

周悦玲，丁 峰

上海交通大学医学院附属第九人民医院肾脏内科，上海200011

肾结石是泌尿系统常见疾病之一，临床上表现为血尿、肾绞痛、尿路感染、尿路梗阻，严重者可出现肾功能衰竭，甚至危及生命[1-2]。大量数据[3-4]表明，肾结石的患病率呈逐年上升趋势，且复发率较高，近50%的患者5 年内会出现复发，80%的患者20 年内会出现复发。流行病学研究[5]显示，我国人口肾结石患病率为1.61%～20.45%；而2017 年一项大规模横断面研究[6]显示，我国成人男性肾结石患病率约为6.5%，女性约为5.1%。与此同时，未成年患者数量也以每年4%～6%的速度增长[7]。我国已成为世界上肾结石三大高发地区之一，目前有6 000 余万患者受累。该疾病不仅对患者个体劳动力及家庭生活产生深远影响，也给社会带来了严重的卫生经济负担。

肾结石的形成经历了尿液过饱和，晶体成核、生长、聚集、滞留等一系列复杂的病理生理过程，根据成分可将其分为草酸钙结石、磷酸钙结石、尿酸结石、磷酸镁铵结石、胱氨酸结石等[8-10]。肾结石的形成与饮食、代谢紊乱、遗传因素、环境、基础疾病等都存在重要关联。因此，肾结石已逐渐被认定为一种慢性代谢性疾病，亟待多学科共同参与。因此，研究肾结石发生的危险因素、制定规范的诊疗模式具有极为重要的医学和社会价值。

1 肾结石的危险因素

1.1 饮食因素

饮食结构和生活方式的变化被认为在泌尿系统结石患病率升高中起到重要作用，不良饮食习惯可直接导致机体出现代谢紊乱，如高钙尿症、高草酸尿症、低枸橼酸尿症、高尿酸尿症等。饮食因素中较常见的是液体摄入不足，导致尿液中的草酸钙、磷酸钙、尿酸等物质过饱和易于析出，晶核形成并不断增长，最终形成结石[11-12]。Streeper 等[13]对肾结石患者的液体摄入情况进行了调查，发现有超过一半的患者该方面依从性较差，每日尿量未达到2 500 mL 以上的治疗目标；而导致液体摄入不足的因素主要包括工作性质所致饮水不便、外出旅行、忘记饮水、无口渴感等。近年来全球气候变暖、环境温度上升，导致体液丢失增加，也进一步提高了肾结石发生风险；已证实在年平均温度较高地区或高温环境下作业的人群肾结石患病率较高[14-15]。

其次，过多动物蛋白摄入可增加尿钙、草酸盐、尿酸盐的排泄，也是含钙结石和尿酸结石形成的重要危险因素。Shu 等[16]观察了动物蛋白与植物蛋白对肾结石发生的影响，发现动物蛋白和非乳制品类动物蛋白摄入较多者患肾结石风险均较高，而植物蛋白摄入比例相对较高者患肾结石风险较低，为肾结石患者膳食蛋白质的选择提供了一定依据。

此外，膳食钙摄入不足可能增加肠道对草酸的吸收，使得尿草酸排泄增加，草酸钙结石发生风险升高。Borghi等[17]发现，补充足够的膳食钙，同时进行低钠、低动物蛋白饮食有利于预防肾结石发生。Malihi 等[18]开展的一项随机对照研究发现，补充大剂量维生素D 并未增加高钙血症及肾结石发生风险。此外，高糖饮食、补充过多维生素C 等都会增加肾结石发生风险[19-20]。

1.2 遗传因素

遗传性疾病如原发性高草酸尿症、胱氨酸尿症、登特病等都可导致肾结石发生[21]；患者往往于幼年起病，病情复杂且难以治疗，常会引发一系列严重并发症，影响预期寿命。性别差异在肾结石患病率的表现上也较为显著，男性较女性更易患病，女性患者以磷酸镁铵和磷酸钙结石为主要类型，而尿酸结石多出现于男性及老年患者[22]，但近年来的研究[23]也表明男女肾结石患病率的差异正在逐步缩小。Goldfarb 等[24]开展的一项大型双生子研究显示，遗传因素对肾结石发病的影响可能占56%。该研究者[25]进一步观察了遗传因素对不同性别患者的影响，发现遗传因素在男性肾结石发病中发挥的作用占57%，而在女性中占46%，提示女性肾结石的形成可能受环境因素影响更大。

1.3 合并症

肾结石的发生与全身情况密切相关，各种基础疾病都可能增加其发生风险，而肾结石患者患某些疾病的风险也更高。研究[26-31]发现，糖尿病、炎症性肠病、心血管疾病、肾小管酸中毒、肥胖、甲状旁腺功能亢进、骨质疏松等均与肾结石的形成密切相关。Chung 等[32]开展的一项前瞻性研究显示，在5 年随访期内泌尿系统结石患者患糖尿病的风险更高，而泌尿系统结石患者首次诊断出糖尿病的风险是无泌尿系统结石患者的1.32 倍。炎症性肠病、肠道术后、脂肪吸收不良等均可引发肠源性高草酸尿症，从而增加草酸钙结石风险[33-34]。目前有关肾结石成因的研究[35]普遍认为，肾钙斑可能是肾结石形成的初始病灶；而肾钙斑的主要成分与动脉粥样硬化斑块的钙盐成分均为羟磷灰石，两者均为异位钙化，因此研究者提出两者可能具有相同或相似的病理生理机制。研究人员进一步发现细胞外囊泡在肾钙斑形成中发挥的信号传递作用与在动脉粥样硬化斑块形成中发挥的作用相似，提示心血管疾病与肾结石发病之间存在一定相关性[36]。

1.4 微生物

微生物与肾结石形成也存在一定关联。当存在产脲酶细菌（如奇异变形杆菌等）所致尿路感染时，常易形成磷酸镁铵结石[37]。肠道菌群的改变也会影响肾结石的形成。研究[38]揭示肠道中的产甲酸草酸杆菌通过利用草酸作为自身唯一能量来源，减少了机体肠源性草酸吸收，进而降低了尿草酸水平；当肠道菌群紊乱，该菌群数量大幅减少时，草酸钙结石的发生风险升高。近年来也发现其他细菌亦可能影响机体草酸代谢。Miller 等[39]通过对肾结石患者和健康成人的肠道菌群丰度进行分析发现，瘤胃球菌属、颤螺旋菌属在健康成人肠道中的丰度明显高于肾结石患者，提示上述菌群可能也在草酸代谢中发挥一定 作用。

1.5 尿液中的调节因子

研究人员还发现，尿液中存在大量参与晶体生长的抑制性和促进性调节因子，常见的如枸橼酸盐、焦磷酸盐、镁等小分子物质和骨钙蛋白、糖胺多糖等中、大分子物质[9]。枸橼酸盐可结合到草酸钙等晶体的晶格中，抑制晶体的生长聚集[40]，而肾结石患者的尿枸橼酸盐水平往往较低。大分子物质如骨钙蛋白、T-H 蛋白（Tamm-Horsfall protein）等都可与晶体发生相互作用，在晶体表面形成保护层，抑制晶体生长，减少与组织的黏附。而骨桥蛋白、膜脂质等则在肾钙斑形成中发挥一定促进作用，增加了肾结石的发生风险[41]。

2 肾结石的诊断评估

肾结石的诊断主要依靠影像学、相关代谢检查以及结石成分分析。通过超声、CT 等影像学手段可以直接判断有无肾结石形成，并可观察肾结石的大小、数量、形成部位以及有无梗阻等并发症；而代谢检查则为了进一步分析肾结石形成的具体病因，以便采取相应的治疗措施。对于肾结石标本易于获取的患者，如进行肾结石手术或有自发排石者，可对标本进行成分分析。近年来，美国泌尿外科学会、欧洲泌尿外科学会、亚洲泌尿外科学会等就肾结石的综合诊治相继制定了临床指南，再次强调了肾结石诊断评估的重要价值[42-44]。

2.1 影像学检查

肾结石的影像学检查主要包括超声、CT 等。美国泌尿外科学会和亚洲泌尿外科学会的指南已都将CT 作为诊断肾结石的首选检查。CT 具有断层解剖结构清晰、结石诊断敏感度及特异度高等特点，在日常诊疗中应用广泛，灵敏度96%～100%，特异度92%～97%[45-46]。肾结石在CT 影像中往往表现为高密度影，X 射线透光结石以及超声检查不易发现的较小肾结石都可经CT 诊断，同时CT还可准确评估结石与肾盂和肾盏之间的相对位置，观察有无肾积水、输尿管扩张等情况，为评估手术指征及制定下一步手术方案提供可靠依据。

超声具有无创、经济、便捷等优势，是肾结石筛查中不可或缺的手段，同时因其无放射性，可用于儿童、青少年及孕妇等群体的诊断。但超声检查结果易受操作者经验、肾结石大小及部位、其他组织器官干扰等影响，亦无法准确判断肾结石与肾脏结构之间的相对位置关系。肾结石尺寸的超声测量值易偏大，对于较小的肾结石容易漏诊，因此在临床研究中不推荐将超声结果作为诊断标准，但在临床应用中超声可作为一种补充检查手段。

肾结石患者在诊疗及随访过程中需多次进行影像学检查，辐射暴露成为医患共同关注的问题。有研究[47]也发现，超声与CT 检查在疾病并发症、严重不良反应、疼痛指数、重复就诊及住院率等方面差异无统计学意义；因此研究者[47-48]为使临床中更加合理选择影像学检查创建了STONE 评分，用于评估肾结石患者未来发生非复杂性输尿管结石的风险；低危患者可考虑首选超声检查，对高危患者则建议进行CT 检查，尤其对于需要外科手术治疗的患者，需准确了解肾结石大小及部位，应首选CT 检查。

近年来非增强螺旋CT、双能CT 对明确肾结石的成分也起到了一定的帮助作用，为评估及治疗提供了重要依据。Leng 等[49]通过三维形变配准算法对图像进行分析，可将尿酸结石与非尿酸结石进行明确区分，尤其对于3 mm 及以上的肾结石具有极高的分辨能力，灵敏度、特异度和准确度分别可达94.7%、96.9%和96.8%。Qu 等[50]发现应用锡过滤板技术后，可明显提高双能CT 对不同成分肾结石的分辨能力。

2.2 代谢评估

肾结石患者的代谢评估主要通过尿液及血液检查，同时结合日常饮食习惯，判断饮食因素的影响以及有无继发因素及遗传性因素等，其对下一步治疗方案的确定和随访具有重要意义。

尿液检查主要包括尿常规、中段尿培养、尿可滴定酸检测、24 h 尿液成分分析等。尿常规可用于评估患者血尿及尿路感染严重程度，是初步筛查的必需手段。如考虑存在尿路感染，可进一步行中段尿培养帮助诊治。鉴于磷酸镁铵结石与尿路感染之间的密切联系，对于产脲酶细菌（如奇异变形杆菌等）感染的患者应倍加重视，可予以醋羟胺酸抑制脲酶活性。另外，部分患者因患有肾小管性酸中毒，进而导致肾结石的形成，尿可滴定酸检测可帮助明确诊断。尤为重要的是，24 h 尿液成分分析是目前肾结石代谢评估中必不可少的检查手段。24 h 尿量，尿pH 值，尿液中钠、钾、氯、钙、磷、镁、草酸、枸橼酸、尿酸、氨、硫酸盐、尿素氮、肌酐等指标对于综合评价肾结石形成的危险因素提供了非常重要的信息，可为后续的生活指导及药物干预提供依据。由于尿液中各种成分相互作用，造成了肾结石种类的多样性，单一尿液成分无法很好地预测肾结石发生，因此目前广泛采用过饱和度这一指标进行预测。该指标综合考虑了尿液各种成分的热力学、动力学特征，间接推测成石相关物质的饱和状态；目前常采用连续留取2 次24 h 尿液送检，可通过计算机软件EQUIL-2、JESS、LithoRisk 等进行计算[51-57]。由于24 h 尿液留取较为不便，部分患者依从性较差，因此探索可替代的检查手段已成为重要的研究课题。目前对于是否可应用晨尿代替24 h 尿液检查仍存在争议[58]。

血液检查项目包括血常规、肾功能、电解质、甲状旁腺激素、维生素D 等，对于评价肾结石是否引发贫血、感染、肾功能下降，以及是否合并水电解质酸碱平衡紊乱及其他疾病引起的激素水平紊乱等具有重要价值。欧洲泌尿外科学会和亚洲泌尿外科学会指南推荐肾结石患者需定期随访，建议新进入药物治疗的患者8 ～12 周后复查24 h尿液分析，定期进行血液检验以评估疗效，并监控有无并发症发生，稳定后可适当延长复诊间隔[43-44]。

2.3 肾结石成分分析

肾结石成分分析可以清晰地确定肾结石类型，有利于制定更加有针对性的治疗方案。但在多数情况下，结石获取较为困难，大部分无症状性肾结石患者对排石过程没有觉察，或者在自主排石后未注意留取标本，因此目前该方法仅适用于进行外科手术碎石取石的患者。

3 展望

我国目前在肾结石的诊疗上仍存在重复就诊比例高、随访不完善、预防不到位等突出问题，建立一套全面、准确、安全、经济的肾结石综合诊治方法具有必要性与紧迫性，这对于改善总体人口的肾结石患病率，减轻患者身心痛苦，缓解家庭及社会的卫生经济负担有着十分重要的意义。我国地域广阔，各地区环境、饮食习惯、遗传背景等均存在一定差异，因此需针对我国人口肾结石发病特点开展系统研究，推动肾结石诊疗水平的进步。

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