薏苡附子败酱散治疗溃疡性结肠炎临床疗效与机制研究

邹林焘，陈 鹏

（荆州市中医医院，湖北 荆州 434099）

溃疡性结肠炎是一类结肠黏膜非急性炎症和表现为连续溃烂的非特异性炎症性肠病，发病部位包含直肠和乙状结肠等，严重者可累及全结肠，病变位于黏膜层和黏膜下层，范围广泛，起病隐匿，治疗难度较大［1］。饮食结构、生活作息、精神状态等多种因素可影响本病的发生，患者可有腹部疼痛、脓血便、里急后重等临床症状，严重影响患者的日常工作学习和身心健康［2］。临床治疗本病主要通过氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素以及益生菌类药物，对于短期内控制症状有较好疗效，有反复发作和长期用药所致的不良反应等局限性，寻找疗效确切、温和的治疗方式对于改善患者健康水平具有重要意义。中医学认为本病病因病机在于脾病与湿盛，大肠湿热阻滞日久则可加重泄泻、脓血便等症状，薏苡附子败酱散是治疗肠痈的经典名方。本研究探讨了薏苡附子败酱散治疗溃疡性结肠炎的临床疗效及对患者肠黏膜屏障、免疫功能的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2019年1月至2020年6月于荆州市中医医院治疗的溃疡性结肠炎患者105例进行前瞻性研究，根据随机数字表法将纳入研究的病例分为联合组和常规组。联合组52例，男28例，女24例，平均年龄（47.33±9.29）岁，平均病程（3.04±0.85）年。常规组53例，男29例，女24例，平均年龄（48.06±9.53）岁，平均病程（3.17±0.78）年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究经荆州市中医医院医学伦理委员会审查通过。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参考《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年）》中溃疡性结肠炎诊断标准［3］。临床表现：反复发作或持续性腹泻、腹痛、黏液脓血便，部分患者伴有眼部、皮肤黏膜、关节等肠外症状，病程超过4～6周。结肠镜检查：直肠可见弥漫而连续性病灶，轻症表现为黏膜红斑、充血样改变，中等炎症表现为血管形态不可见、出血糜烂以及颗粒样改变，重症表现为自发性出血、黏膜呈溃疡样改变。

中医诊断标准参考《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》中本病寒热错杂证辨证类型［4］，证型分类标准需满足主症2项，次症2项，参考舌脉。主症：下利稀薄，夹有黏冻，反复发作，肛门灼热，腹痛绵绵；次症：畏寒怕冷，口渴不欲饮，饥不欲食；舌脉表现为舌质红、苔薄黄，脉细弦。

1.3 纳入标准

根据以上中西医诊断标准确诊为溃疡性结肠炎且中医辨证为寒热错杂证的患者；病变范围以直乙远端结肠或左半结肠为主；年龄18～65周岁；患者知情同意，自愿受试。

1.4 排除标准

合并感染性结肠炎、克罗恩病、肠道梗阻、肠穿孔、直肠或结肠癌症等肠道疾病者；合并严重心脑血管疾病、肝肾功能障碍、血液系统疾病、内分泌疾病、循环功能障碍等不适宜参与本次研究者；妊娠期及哺乳期妇女；已知对本研究药物成分有明确过敏史者；经过研究者判断不适宜入组的其他疾病患者。

2 治疗观察方法

2.1 治疗方法

全部患者入院后行常规健康宣教，包括注意日常休息，食物保持清淡、低脂，忌辛辣、油腻、冰冷等，避免饮酒及咖啡因等刺激性物品。常规组服用西药美沙拉嗪肠溶片（葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148，规格0.25 g）治疗，每日4 g，分4次口服，见效后维持1周；根据病情恢复程度逐渐减量至每日1.5 g，分3次口服。联合组在常规组用药基础上服用薏苡附子败酱散汤剂治疗，组方为薏苡仁30 g、白附片20 g、败酱草30 g，由医院中药房煎制，每日1剂，每剂200 mL，早晚分2次温服。两组患者疗程均为8周。

2.2 疗效评价

参照《中药新药临床研究指导原则》［5］溃疡性结肠炎症状分级量化标准和疗效判定标准判定疗效，疗效指数根据尼莫地平法计算：（治疗前证候积分-治疗后证候积分）/治疗前证候积分×100%。疗效指数超过95%为临床控制，疗效指数≥70%而＜95%为显效，疗效指数≥30%而＜70%为有效，疗效指数不足30%为无效。

2.3 观察指标

2.3.1 中医症状积分 参考《中药新药临床研究指导原则》［5］溃疡性结肠炎症状分级量化标准对患者主症及次症进行计分。主症：腹泻症状根据次数分别记0分、2分、4分、6分，无腹泻症状记0分，腹泻次数小于每日4次记2分，每日5～7次记4分，每日超过8次记6分；黏液脓血便症状根据严重程度分别记0分、2分、4分、6分，无黏 液 脓血便记0分，黏液便、少量脓血记2分，脓血便为主记4分，全部为脓血便或便血记6分；腹痛根据严重程度分别记0分、2分、4分、6分，无腹痛症状记0分，腹痛轻微、隐痛、偶尔发作记2分，腹痛每日发作数次记4分，腹痛剧烈、反复发作记6分。次症：里急后重、肛门灼热、发热、口干口苦、大便臭秽等症状根据症状有无分别记0分、1分，食少纳呆根据食量减少程度分别记0分、1分、2分、3分，无食少症状记0分，食量减少1/4记1分，食量减少1/3记2分，食量减少1/2记3分。舌脉仅作观察，不计分。

2.3.2 肠黏膜屏障功能指标 治疗前后分别抽取两组患者晨起空腹静脉血并行血清分离，采用改良酶学分光光度法检测血清D-乳酸含量和二胺氧化酶（DAO）活性。

2.3.3 肠道免疫功能和炎症因子指标 采用流式细胞仪检测免疫功能指标T细胞亚群，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，采用酶联免疫吸附法检测炎症因子指标血清白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

2.4 统计学分析

研究数据采取SPSS 23.0软件进行处理分析，计量资料用±s表示，计数资料用例（%）表示。采用t检验分析计量资料，采用秩和检验分析等级资料，取α=0.05为检验水准。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后中医症状积分变化对比

治疗后两组患者各项积分与治疗前相比均显著降低（P＜0.05），且联合组变化幅度优于常规组（P＜0.05），见表1、表2。

表1 两组溃疡性结肠炎患者主要症状积分变化比较（±s，分）

表1 两组溃疡性结肠炎患者主要症状积分变化比较（±s，分）

组别 腹泻症状积分 黏液脓血便症状积分 腹痛症状积分治疗前 治疗后 t值 治疗前 治疗后 t值 治疗前 治疗后 t值 P值常规组（53例）4.08±0.84 1.53±0.37 20.225 3.88±0.75 1.26±0.37 22.807 4.23±0.56 1.12±0.39 33.178＜0.001联合组（52例）4.13±0.79 1.12±0.34 25.237 3.93±0.71 0.91±0.35 27.511 4.18±0.61 0.89±0.36 33.495＜0.001 t值 0.314 5.909 0.351 4.978 0.438 3.139 P值 0.754 ＜0.001 0.727 ＜0.001 0.663 0.002 P值P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表2 两组溃疡性结肠炎患者次症积分变化比较（±s，分）

表2 两组溃疡性结肠炎患者次症积分变化比较（±s，分）

组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值常规组 53 52 5.49±0.93 2.02±0.41 24.211 ＜0.001联合组 5.67±0.86 1.53±0.35 32.153 ＜0.001 t值 1.029 6.581 P值 0.306 ＜0.001

3.2 两组患者总体疗效情况比较

与常规组相比，联合组疗效分级情况明显优于常规组（P＜0.05），见表3。

表3 两组溃疡性结肠炎患者总体疗效情况比较 例（%）

3.3 两组患者肠黏膜屏障功能指标变化情况比较

治疗后两组患者血清D-乳糖含量和DAO活性与治疗前相比，均显著降低（P＜0.05），且联合组显著低于常规组（P＜0.05），见表4。

表4 两组溃疡性结肠炎患者治疗前后肠黏膜屏障功能指标变化情况比较（±s，mmol·L-1）

表4 两组溃疡性结肠炎患者治疗前后肠黏膜屏障功能指标变化情况比较（±s，mmol·L-1）

组别 例数 D-乳糖含量 二胺氧化酶（DAO）活性治疗前 治疗后 t值 治疗前 治疗后 t值 P值常规组 53 5.51±0.40 4.56±0.38 12.417 7.87±1.13 6.54±0.96 6.468 ＜0.001联合组 52 5.48±0.43 4.22±0.36 16.202 7.81±1.08 5.83±0.90 10.156 ＜0.001 t值 0.37 4.707 0.278 3.91 P值 0.712 ＜0.001 0.781 ＜0.001 P值＜0.001＜0.001

3.4 两组患者肠道免疫功能指标变化情况比较

治疗后两组患者CD8+水平均降低（P＜0.05），且联合组明显低于常规组（P＜0.05）；治疗后两组患者CD4+、CD4+/CD8+水平均升高（P＜0.05），且联合组明显高于常规组（P＜0.05），见表5。

表5 两组溃疡性结肠炎患者治疗前后肠道免疫功能指标变化情况比较（±s，%）

表5 两组溃疡性结肠炎患者治疗前后肠道免疫功能指标变化情况比较（±s，%）

组别 例数 CD4+细胞 CD8+细胞 CD4+/CD8+治疗前 治疗后 t值 治疗前 治疗后 t值 治疗前 治疗后 t值 P值常规组53 30.63±2.27 35.32±2.19 10.845 37.12±3.79 29.61±3.14 11.109 0.90±0.13 1.21±0.15 11.37＜0.001联合组52 30.38±2.50 41.44±2.39 23.060 36.89±3.36 23.46±2.88 21.884 0.92±0.12 1.40±0.17 16.634＜0.001 t值 0.537 13.685 0.329 10.454 0.819 6.076 P值 0.593 ＜0.001 0.743 ＜0.001 0.419 ＜0.001 P值P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3.5 两组患者治疗前后肠道炎症因子水平变化情况比较

治疗后两组患者IL-6、IL-8、TNF-α水平均明显低于治疗前（P＜0.05），且联合组显著低于常规组（P＜0.05），见表6。

表6 两组溃疡性结肠炎患者治疗前后肠道炎症因子水平变化情况比较（±s，ng·L-1）

表6 两组溃疡性结肠炎患者治疗前后肠道炎症因子水平变化情况比较（±s，ng·L-1）

注：IL-6，白细胞介素-6；IL-8，白细胞介素-8；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。

组别 例数 IL-6 IL-8 TNF-α治疗前 治疗后 t值 治疗前 治疗后 t值 治疗前 治疗后 t值 P值常规组53 137.74±12.52 120.65±15.31 6.291 0.93±0.15 0.66±0.14 9.580 209.13±18.89 182.38±20.54 6.979＜0.001联合组52 140.35±14.48 89.66±14.23 18.005 0.91±0.18 0.41±0.17 14.526 211.14±19.60 149.67±22.91 14.702＜0.001 t值 0.989 10.738 0.619 8.233 0.535 11.371 P值 0.325 ＜0.001 0.537 ＜0.001 0.594 ＜0.001 P值P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

4 讨论

根据溃疡性结肠炎腹痛、便血、下脓血等临床症状和体征，可将其归属于中医学肠澼、痢疾、泄泻等范畴。《素问·太阴阳明论》有“下为飧泄，久为肠澼”的记述。《诸病源候论》中则提到“血痢者，热毒折于血，血渗入大肠故也……毒热乘之，遇肠虚者，血渗入于肠，肠虚则泄，故为血痢也”，指出了本病的基本症状和病因。本病的发病与脾病和湿盛有关，饮食失调、情绪不定等均可致脾胃功能受损，而脾主运化，肠主传化，脾病则致机体水湿运化失常，大肠则亦失去传导、运化功能，机体水液无法随糟粕而下，积聚于体内，湿热相结，煎灼肠腑；又因“大肠主津”，中焦正气亏虚易受寒邪侵体，寒凝气滞，多种因素相互作用以致损伤脾胃，湿热内生，气机升降失常，气血壅滞于肠道，肠脂络损，化腐成脓，故见腹痛、便血之症。因此本病为寒热错杂、本虚标实之象，治疗时应以温补、清热同举［6-9］。

薏苡附子败酱散出自《金匮要略》：“肠痈之为病，其身甲错，腹皮急，按之濡，如肿状，腹无积聚，身无热，此为肠内有痈脓，薏苡附子败酱散主之”。方中含薏苡仁、附子、败酱草三味药物，药物虽少但配伍精当，以温里、清热为目的，是治疗肠痈的代表成方［10］。方中重用薏苡仁，《本草纲目》记载薏苡仁为“上品养心药”，其味甘性凉，有健脾益气、清热利湿之功，肠澼、肠痈之症在于下焦湿热，薏苡仁则旨在燥化利湿而不损真阴之气，使湿邪随糟粕而下，加之薏苡仁益气健脾之功，脾气来复则可助气机升复，从而促进湿化运行；附子性大热，有振奋阳气、辛热散结、除寒燥湿之效，其利湿之功在于使“土旺”，从而温运脾阳，脾肾则复运化水液之功，故湿无从生；败酱草性微寒，有清热解毒、祛痰排脓之效，在薏苡仁和附子温里清热功效的基础上增加排脓解毒之功，又可与附子配伍，附子开气宣浊，败酱草苦寒降气，二药合用以恢复气机升降，从而调节脏腑功能。全方用药精当，温阳药合除湿药，共消脓以治肠痈［11-13］。韩晓春等［14］在对脾虚湿阻证大鼠动物模型的实验中采用薏苡仁的不同提取部分进行灌胃干预后发现，薏苡仁的油组分和蛋白组分对于肠上皮细胞离子转运功能具有明显的调节作用，其中溶质载体Slc家族基因的改变对健脾利湿功效具有重要作用；唐志丹等［15］采用荧光定量法研究大鼠肠道菌群发现，灌胃附子可有效改变大鼠肠道中总菌、乳杆菌、拟杆菌等菌群变化，促进有益菌比例增加，改善肠道微环境；王凤云等［16］研究指出，败酱草总皂苷对于溃疡性结肠炎大鼠可有效减轻结肠组织损伤，并升高超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛以及髓过氧化物酶等活性，改善临床症状。

本次研究结果表明，联合组中医症状积分以及疗效分级情况均优于常规组，说明薏苡附子败酱散对于改善患者腹痛、便血等症状的效果较好。肠黏膜屏障是通过机械、化学、生物、免疫四道屏障组成的抵御致病原对机体内环境侵袭的保护机制，溃疡性结肠炎患者在肠黏膜屏障损伤上体现的是肠道通透性增加，D-乳酸作为细菌发酵产物，在肠黏膜屏障损伤的情况下肠道菌群紊乱，致病菌大量增殖并进行代谢活动，代谢产物D-乳酸大量通过血循环进入血液，而小肠黏膜绒毛处的DAO在小肠黏膜受损、肠道通透性增加时释放进入血液，导致含量升高，因此D-乳酸和DAO含量变化反应肠黏膜的完整性和损伤程度［17-18］。治疗后联合组血清D-乳酸含量和DAO活性明显低于常规组，说明薏苡附子败酱散对于降低肠道通透性、改善肠黏膜屏障具有较好的疗效。现代研究表明，溃疡性结肠炎发病与过度免疫反应有关，临床研究证实，本病患者血液中T淋巴细胞因子及其分化的细胞亚群含量异常，其释放的细胞因子可诱导IL-6、IL-8以及TNF-α水平升高从而引发肠道黏膜病变，同时T淋巴细胞大量聚集于肠道内导致肠黏膜免疫功能紊乱，而T淋巴细胞主要分为CD4+和CD8+两个亚群。CD4+为辅助/诱导细胞，其含量下降通常提示较低的免疫功能，常见于肿瘤患者以及自身免疫缺陷患者，此时患者已引发感染。CD8+为T抑制/杀伤细胞，其水平偏高提示可能发生过强的免疫反应。CD4+/CD8+比例失衡是引起机体免疫功能紊乱的重要原因［19-20］，CD4+/CD8+偏低提示机体处于免疫抑制状态。治疗后联合组CD4+/CD8+比例高于常规组，且各项炎症因子指标水平低于常规组，说明薏苡附子败酱散对于纠正机体免疫抑制状态、缓解炎症反应具有较好的疗效。

综上所述，薏苡附子败酱散治疗溃疡性结肠炎疗效较好，可有效增强患者肠黏膜屏障功能，改善机体免疫状态，并缓解炎症反应。