硒、有机硒与人类疾病与健康关系 研究综述

程迈妮 王智勇

硒作为半金属元素最先被瑞典科学家Berzelius 于1817年发现，硒作为人体必需的微量元素，参与了机体众多生理机能的调控，与人类健康关系密切，缺硒会使免疫功能下降，导致众多疾病发生，而硒过多摄入也会引起中毒。本文通过查阅大量文献，对硒、有机硒与人类疾病与健康关系的诸多研究进行有效梳理和综述。

硒在刚开始被发现时一度被认为是一种有毒物质和致癌物，直到1957 年，施瓦兹（ K.Schwarz）发现硒能使维生素E缺乏的大鼠免于肝坏死，从而才明确了硒与营养的关系。而在1979年，中国科学家证实了硒缺乏是克山病的一個基本病因。适量摄入硒可以有效地预防克山病，缺硒会导致克山病以及某些心肌疾病的发生，[1]证明了硒是一种人类必需的微量元素。硒分为无机硒和有机硒，与无机硒相比较，有机硒具有更高的生物活性以及更低的毒性，因此有机硒更易被生物体吸收利用。有机硒包括天然有机硒，如动植物体内的硒多糖、硒蛋白;还有人工合成的有机硒，如硒醇、含硒氨基酸等。随着硒生物学研究的逐步深入，硒、有机硒与人类健康表现出越来越密切的关系。

硒在人体内的吸收与代谢

动物体内的硒元素主要来自于食物补充，硒的吸收主要发生在十二指肠。[2]膳食硒包括无机硒与有机硒，不同形态的硒有不同的吸收机制，膳食硒蛋白经消化水解为硒代甲硫氨酸和硒代半胱氨酸，并被人体吸收。[3]膳食中无机硒主要包括硒酸盐和亚硒酸盐，硒酸盐可以通过 ATP 酶促活化形成 5'-硒磷酸盐腺苷（adenosine-5'-selenophosphate），然后通过 GSH 进行非酶还原转化为亚硒酸盐[4]，而亚硒酸盐既可在TrxR 的直接作用下转化为硒化氢，也可以在GSH和GPx的作用下依次转化为 GSSeGS和GSSeH，进而转化为H2Se[5];膳食中有机硒主要包括SeM 和 SeC，SeM 不仅能够通过胱硫醚γ-裂解酶非特异性地转化为甲基硒醇（methylselenolo，SCLY）后再去甲基化生成 H2Se，而且能够通过转硫途径生成中间产物 SeC，SeC则可被硒代半胱氨酸裂解酶分解产生H2Se[6]。H2Se则向两个方向继续转化，一是在ATP和硒磷酸合成酶的作用下转化为硒磷酸（Selenophosphate，HSePO43-），用于生成硒蛋白（Selenoproteins， SePs）[7]，二是转化为硒糖（Selenosugar）、甲基硒化物（methylselenide，CH3SeH）、二甲基硒化物（dimethylselenide， （CH3）2Se）、三甲基硒鎓离子（trimethylselenonium ion， （CH3）3Se+）等，通过尿液、粪便和呼吸排出体外[8]。硒的代谢过程主要依赖于肝脏，硒蛋白P为血浆蛋白负责对硒的转运[9]。当摄入体内的硒过量时，肝脏会将 Se 以谷胱甘肽过氧化物酶 1 的形式储存，或者直接将其转化为硒糖或硒离子形式排出体外[3]。硒的代谢可见下图

硒、有机硒与人类疾病的相关研究

硒的抗氧化作用

1973年罗特鲁克（ J.T.Rotruck）等发现硒是谷胱甘肽过氧化物酶（ GSH -Px）的必要成分，这种发现提示了硒是通过这种酶而发挥其抗氧化作用，这一发现同时为人体对硒的营养需要提供了生化依据。硒在人体内主要以硒蛋白的形式存在并发挥作用，目前已知的人体硒蛋白有25种，其中研究得比较清楚的有谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、硫氧化蛋白还原酶（TrxR）以及脱碘酶（Dio）[11]。

硒是以 GSH-Px的形式在体内发挥抗氧化作用。GSH-Px可催化还原型谷胱甘肽成为氧化型，同时使有毒的过氧化物还原为无害的羟基化物，从而保护组织细胞特别是生物膜免受过氧化氢的损害。维生素E同样具有抗氧化作用，且维生素E与硒在抗氧化作用上具有协同及互补的作用。[12]并且由于硒的抗氧化特性使得硒同时具有抗辐射、抗衰老等功能。

硒的抗肿瘤作用

在上世纪70年代，科学家发现硒的抗肿瘤作用，流行病学的调查也发现地质环境、膳食所决定的人群血硒水平与肿瘤的发生率及死亡率呈负相关，多项研究证实癌症发病率与缺硒有紧密联系。[13]硒具有防止肿瘤发生、抑制肿瘤生长、促进肿瘤细胞分化、抑制细胞分裂、使恶性表型逆转的作用。又由于机体的免疫功能与肿瘤的发生、发展密切相关，所以人们认为硒的抗肿瘤作用一部分是通过调节和增强机体免疫功能来实现的。还有观点认为硒具有抗癌作用是由多种机制控制产生的结果，有机硒化合物会作为调节因子作用于癌基因表达过程中，癌细胞在其诱导下发生程序性死亡，同时也能影响到细胞免疫作用，有机硒化合物可直接或间接影响调控着肿瘤细胞的多种发育模式。[14]

硒与心血管疾病

多种心血管疾病的病理基础是动脉粥样硬化，如冠心病、高血压等。通过流行病学调查以及临床观察发现，硒具有抗动脉粥样硬化的作用。董加政、胡昌恒等先用高脂饲料诱导家兔动脉粥样硬化形成，同时通过肌肉注射补充硒，与未补充硒对照组相比，实验结果证明：补硒可以从数量和程度上减少动脉粥样硬化的形成。[15]

与此同时，心肌组织中的含硒抗氧化酶参与清除心肌细胞中的H2O2，从而保护心肌细胞膜和线粒体等细胞器的正确功能。

2005年，中国人民大学胡以松等人的中国大样本人群膳食营养素与高血压的相关性研究中，发现膳食中的硒含量与高血压呈现负相关。[16]

硒与糖尿病

大量研究资料表明硒与血糖呈现负相关，[17]但是高血糖与低血硒的因果关系说法不一。有认为是因为高血糖施加的氧化应激反应于组织，从而消耗了GSH-Px致血清硒降低;也有的认为是因为血清硒降低，使体内GSH-Px减少，抗氧化能力降低，体内脂质过氧化作用增强，引起胰岛β细胞破坏而导致糖尿病。

基于此，人们试用硒来治疗糖尿病，发现硒具有胰岛素样作用，并收到了一定的效果。如邹文华等用硒制剂对 126 例Ⅱ型糖尿病进行治疗观察表明，硒能使血糖降低并能升高胰岛素和C肽水平，说明硒还能改善胰岛β细胞的分泌功能。硒的这种作用被认为是由于硒的补充，增加了GSH -Px的含量和活性，清除自由基的能力增强，使胰岛组织及胰岛素免受破坏。[18]

随后Daeyou Hwang在研究硒治疗是否对糖尿病患者有益时，发现硒治疗的糖尿病小鼠的血糖水平降低，以及经硒治疗处理的小鼠机体内与肝损伤有关的血清生化成分也相应降低。该研究表明，硒化合物不仅作为胰岛素样分子可以下调血糖水平，还可能通过胰岛素信号途径激活方式来开发新的药物，这在临床上对于糖尿病治疗有着重要的启示意义。

硒与肝脏病

肝脏是硒代谢和解毒的主要场所。研究发现摄入适量的硒可降低肝癌的发病率，抑制甲、乙型肝炎。[19]研究表明，肝硬化和病毒性肝炎患者的血硒浓度显著低于正常人。此外，魏亞明等也观察到高血硒水平可损伤正常肝脏细胞的DNA。[20]因此，如何正常、适量补硒，在保护机体肝细胞正常生命活动的同时，又能加大对肝癌变细胞的杀伤力还有待进一步的研究。

硒与甲状腺疾病

在严重缺硒的地区，甲状腺疾病的发病率高，多是由于患者甲状腺细胞内硒依赖性谷胱甘肽过氧化物酶活性降低而引起。Ashok K Bhuyan通过对60例自身免疫甲状腺疾病患者研究时发现补充硒酸钠对自身免疫性甲状腺疾病患者有显著影响，缺硒可导致机体T3的含量减少，加速了甲状腺肿的形成。如果在补碘的同时补硒，有助于甲状腺激素水平的升高以及该病的防御与治疗。

硒及有机硒与人类健康关系相关研究

硒与人类健康免疫研究

有许多实验证明了补硒能维持或提高实验动物的体液和细胞免疫能力。硒对免疫系统的影响是多方面的，许多硒蛋白都可以在免疫细胞中表达，起到抗氧化、蛋白质折叠、促进某些细胞在激活过程中的信号传导等作用，对哺乳动物的免疫调节具有重要影响[21]。还有实验研究可证明，硒能增强T淋巴细胞对有丝分裂原或同种抗原刺激的增殖反应; 能增强巨噬细胞对巨噬细胞活化因子的反应性，降低巨噬细胞对淋巴细胞的抑制作用; 还能增强自然杀伤活细胞的活性。[22]

英国萨里大学雷曼教授领导的研究小组最近在美国临床营养学杂志 （American Journal of Clinical Nutrition）发表了一篇文章，讨论中国的新型冠状病毒肺炎治愈率与硒在中国分布状况之间的关系。

据数据统计结果表明，在硒含量高的地区新型冠状病毒肺炎的治愈率往往更高，有观点认为这可能与硒和硒蛋白参与多种细胞内免疫功能以及病毒机制有关，包括病毒编码的硒依赖型谷胱甘肽过氧化物酶，在缺硒的情况下，这种病毒可能会导致人感染许多RNA病毒，引发氧化应激反应，使病毒复制增加（突变率提高 ），这往往会观察到高致病力或死亡率。[23]

近年来，人们逐渐认识到硒的重要性，尤其是针对抗病毒感染。如HIV-1（ 艾滋病）病毒，有研究发现机体硒含量与死亡率之间存在负相关性。再如B型肝炎导致的肝癌，通过给流行性出血热病人口服硒盐，能将这类疾病造成的死亡率整体降低 80%。此类结果的出现，让人们认识到硒可通过一系列免疫调控参与机体的抗病毒感染。

人类对硒、有机硒需要量的研究

虽说硒是人体必需的微量营养元素，人体缺硒必然会对健康产生影响，但也不可过多获取，凡事过犹不及。

缺硒会引起克山病、大骨节病、白内障、白肌病等。克山病是一种地方性心肌病，因1935年在黑龙江克山县首次发现而得名，其病理形态主要表现为心肌变性、坏死和纤维化，且此病预后性较差。但后期经过人工补充亚硒酸钠或应用富硒的有机食品或者饮品，可以缓解或消除上述症状，获得显著疗效。中科院地理所等单位的科研人员经过大量研究结果表明，克山病区粮食含硒量显著低于非病区， 并划定了土壤总硒< 0.125μg/g >、土壤水溶硒<0.003μg/g >、谷物硒<0.025μg/g>、儿童毛发硒<0.2μg/g>则出现克山病、大骨节病、心肌病等生物效应的背景类型。病区人群的谷胱甘肽过氧化物酶活力明显低于非病区人群，病人红细胞抗氧化能力减弱，自由基水平增高。[24]

而硒过量引起的疾病，主要表现为人体硒中毒，其症状涉及到中枢神经系统、血液系统、消化系统、皮肤、毛发、指（趾）甲等。硒中毒又分为职业性中毒和地方性中毒。人的地方性硒中毒则是由于自然环境中含硒量过高，硒经食物和饮水进入人体而引起的一种中毒性疾病。国外曾报道有人因饮水含硒量过高而引起胃肠道障碍、黄疸、贫血、皮炎、脱发 、脱甲等中毒症状;国内在湖北恩施和陕西紫阳地区居民曾因高硒食物和饮水的摄入发生过脱发、脱甲、皮肤损害等症状， 少数重病出现肢端疼痛、感觉迟钝、四肢麻木 、瘫痪等神经系统症状。这些病人都因中断了高硒食物摄入，对症治疗而愈，没有发生死亡病例。[24、25]而职业性中毒则是因为职业原因长期过多接触硒以及硒化合物而引起，又分为急性中毒与慢性中毒。急性中毒症状包括神经过敏、痉挛、呼吸困难、呕吐、嗜睡等;慢性中毒则表现为胃肠障碍、乏力、贫血、眩晕及指甲变形， 严重时亦可发生肝脏损伤 。

缺硒或摄入硒过量都会造成人体损伤，由此可见硒的安全带非常窄。如果摄取营养水平的10倍量，可以引起中毒; 而摄入其1/10量则又能引起缺乏病。因此，对硒需要量的研究是硒营养学中的一个重要课题。[25、26]

硒作为微量元素对人体的益处已经得到了广泛认可，随着硒的生物学研究越来越深入，人们对硒与人体健康的认知也逐渐加深。[27]而硒及其衍生物相关营养学价值的深入研究，也让有机硒生物活性硒肽作为补充硒的重要有机来源之一渐渐进入人们的视线，其营养价值及多种潜在益处逐渐被发现。硒以及有机硒与人类疾病关系密切，对人体健康有着十分重要的作用，我们应该科学合理的利用硒资源，用以预防和治疗人类相关疾病。同时对人体硒需要量的研究也是一个十分重要的课题，如何采用安全合理的方法摄入硒元素，如何科学控制硒摄入量以达到最佳效果等问题值得我们思考研究。目前，硒的营养保健作用仍是一尚待开垦的领域。多种硒蛋白的提纯及功能的研究;硒与它元素相互作用机制;硒遗传危害作用的证实;硒的抗癌机制;硒对心血管病的预防机制等等，均有待于进一步研究。随着各种机制的阐明，硒也将作为保健、预防药进入一个应用时代。

[19]李文广，倪正平，张启南，等.补硒对预防原发性肝癌的作用[J].广东微量元素科学，1997（7）：25—30.

[20]魏亚明，曹晓哲.二氧化硒诱导的正常肝细胞株及肝癌细胞株的凋亡[J].营养学报，2001（3）：216—219.

[21]HUANG Z， ROSE A H， HOFFMANN P R. The role of selenium in inflammation and immunity： from molecular mechanisms to therapeutic opportunities [J]. Antioxidiants & Redox Signaling， 2012， 16（7）： 705-743.

[22]尹晓楠.物以“硒”为贵--从人类COVID-19到动物健康免疫[J].国外畜牧学-猪与禽，2020（6）：88-91

[23]朱 明.硒与抗肿瘤免疫[J].国外医学卫生学分册，1991，18（6）：342-346.

[24]毛大钧.鄂西自治州硒中毒流行病学调查分析[ J] .中国地方病学杂志， 1990， （5）：311 ～ 313

[25]梅紫青.我国发现的两个高硒区[J] .中国地方病学杂志， 1995，（4）：379-382

[26]杨光圻.我国人民硒需要量的研究[J].卫生研究，1989，18（2） ： 27-30.

[27]CARINA B， ANDREAS G， SANDRA K， et al. Selenium and its supplementation in cardiovascular， disease—what do we know？ [J]. Nutrients， 2015， 7（5）： 3094-3118.

[28]刘成龙，田宗仁，张克，薛文通.硒蛋白生理功能研究综述.中国食品学报.

https：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.4528.TS.20210107.1128.006.html

[29]葛阳，侯桂革，高雨霖.有机硒与人类健康[J].山东化工，2013，42（7）：47-50.

[30]曹鼎鼎，孟田田，舒绪刚，尹敬博，付志欢.硒元素在动物体内的吸收代谢研究进展[J].仲恺农业工程学院报，2017（12）：66-70

[31]黄冰霞，支添添，赵志刚，何宁，韩成云.硒元素与人类健康[J].宜春学院学报，2019（9）：95-101

[32]邢丹英，金明珠，胡蔚紅，黄飞跃，邓福瑞.硒的作用于硒资源开发利用[J].湖北农学院学报2003（6）：231-235

[33]周军，白兆帅，徐碧辉，黄开勋.硒蛋白与糖尿病——硒的两面性[J].化学进展，2013（4）：488-494

[34]于庆皋.论硒与人类健康[J].当代教育理论与实践，2012（5）：175-177

作者简介：程迈妮 湖北黄冈人，湖北民族大学生物科学与技术学院生物工程专业在读本科生。主要研究方向：生物工程。

基金项目：湖北民族大学大学生创新训练项目《利用模式生物秀丽隐杆线虫解析硒多糖对预防与减轻AD效用及其机制探讨》（编号：S202010517018）

程迈妮  王智勇

湖北民族大学生物科学与技术学院