综述几种常见的糖尿病并发症发病机制及药物治疗进展

梁毅堂

关键词：糖尿病;并发症;发病机制;药物治疗;进展

【中图分类号】R587.1 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2021）02--03

糖尿病（DM）是一种由多种病因引起的并以慢性高血糖为特征的终生性代谢性疾病，随着社会的发展，人们生活方式的改变，DM的发病率有逐年上升的趋势，已成为影响人类健康的重要疾病之一。据统计2019年全球20～79岁的成年人中约有4.63亿人患有DM;预测至2030年会达到5.784亿，到2045年会达到7.02亿[1]。我国已成为全球DM患者最多的国家，DM患者已超过1.14亿，且以2型DM患者居多。DM本身不一定造成危害，但长期高血糖会导致大血管、微血管损害，危及到心、脑、肾、周围神经、眼及足等[2]。有报道[3]，DM患者3年、5年及10年内的并发症发生率约为45%、62%和97%[4]。WHO统计DM并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病，其中以糖尿病肾病（DN），糖尿病心血管病变、糖尿病周围神经病变，糖尿病视网膜病变等最为常见，是目前已知的DM最为严重的并发症，成为DM患者致死、致残的主要原因。近年来，国内外对DM并发症的研究较为重视，在积极探索DM并发症发病机制的基础上，对常见的几种并发症开展了诸多药物的治疗研究，且已取得了重大进展，现将有关资料综述如下。

1. 糖尿病肾病

糖尿病肾病（DN）是DM最主要的微血管病变之一，约1/3的1型DM和2型DM患者会发变为DN，是DM最为严重的并发症之一，是终末期肾脏病的主要原因。如诊治不及时，DN发展到肾病末期时，临床上只能通过透析或是肾移植治疗[5]。该病早期的病理特征为肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚，细胞外基质大量蓄积[6];后期为肾小球、肾小管间质纤维化等。DN早期表现为肾小球滤过率减少，后期则出现微量白蛋白尿，血压升高，蛋白尿和体液潴留，最终发展为肾衰竭[7]。有报道[8]DN患者从最初出现蛋白尿发展为高血压肾病综合征，并导致肾衰或死亡，其3年生存率为53%。DN的确切发病机制至今仍不十分清楚，以往研究认为，DN的发生及发展与遗传、糖代谢紊乱，炎症介质和血液动力学改变有关[9]，其中肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAS）异常激活在DN的发病机制中具有重要作用，而血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）则会升高血压，增加肾小球动脉的张力，导致尿蛋白的排泄增加。晚近一些研究则认为，DN可能与氧化应激、多元醇通路，蛋白质非酶糖激化蛋白激酶C等有关，即在遗传因子异变并导致糖代谢失衡的情况下，激活蛋白激酶C通路，多元醇通路，并产生大量的内皮型NO合酶、糖基化终未产物（AGES）等，最终促进DN的形成[10]。也有认为[11]，晚期糖基化终产物（RAGE）和各类结合配体、调节蛋白，也在DN发病机制中起到重要的作用。

临床上针对DN的治疗对早期DN患者多采用优化血糖控制，同时控制血压和饮食，能有效改善肾血流，抑制病情的发展，常用的药物为降血糖药物、钙通道阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等。而对临床期患者则以控制病情为目标，多采用糖皮质激素、环孢霉素等[12]。业已证实[13]，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（氯沙坦、结沙坦、厄贝沙坦等）和ACEI（培哚普利、赖诺普利等）作为DN的首选药物，其有纠正肾小球高滤过率，预防微量白蛋白质;钙离子拮抗剂（硝苯地平和地尔硫䓬等），其中硝苯地平可扩张小动脉，提高肾小球内压;地尔硫䓬则可提高肾小球通透性，预防蛋白尿;生长抑素可降低生长激素和生长因子，浓度防止肾小球硬化与增生，避免DN的发生。此外，内皮素受体（ETR）拮抗剂（安贝生坦等）是治疗DN作用最强效和最持久的药物[14]。降血糖药物中二甲双胍是临床最常用的药物，但近些年研究发现该药有增加慢性肾功能不全及肾功能衰竭的危险，提出采用以下替代药物如胰高血糖素样-1（GLP-1）受体激动剂（利拉鲁肽）;钠葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂（依帕列净、达格列净等）及二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂（西格列汀维格列汀、阿格列汀等），均具有控制血糖、改善蛋白尿、降心脑血管疾病发生率及阻止DN的恶化发展[15、16]。近年来人们针对早期DN的特点，采用他汀类药物辛伐他汀或阿托伐他汀治疗，显示其能降低DN患者的各项指标如TC、TG、LDL-C、HDL-C、CRP、BUN、Ser及UAER，保障肾功能及减缓肾脏纤维化等作用[17-20]。此外，晚近人们以DN发病机制为靶点而开展的靶向法治疗，有望会为控制糖尿病慢性并发症的发生及发展带来新的希望[21-22]，但这些研究仍在实验中。值得提出的是中医中药治疗DN具有独特优势，中医认为DN的发病与先天不足，情志饮食失制等有关，治疗以补气滋阴、活血化瘀中药，以丹参、黄芪、山药为主要药物。药理实验也证明积雪草、黄连素、地黄车前草等对防治DN的效果[23-24]，值得深入研究。

2.糖尿病心血管病變

糖尿病心血管病变（CVD）也是DM最为严重的并发症之一，包括心肌梗死（AMI）及脑梗死（CI），文献报道[25]，80%的DM患者死于心血管疾病。尤其是2型糖尿病患者的心血管系统存在着较多危险因素，如LDL-C升高，HDL-C降低、HbAlC升高和高血压等，导致CVD的发生率高。

目前临床上对CVD的治疗主要通过对各种危险因素进行干预，达到控制CVD的发生及发展[26]。其中AMI的药物治疗主要包括ACEI、β受体阻滞剂及他汀类药物。且多数学者主张他汀类药物联合其他药物治疗，已显示出较好效果，进一步证实联合用药可达到预防和延缓CVD并发症的发生发展，降低其他不良事件发生的危险[22]。Agouridis等[27]，观察了他汀类药物联合贝特类药物（苯扎贝特）治疗CVD，结果显示两者合用能显著改善血脂异常患者的总体脂蛋白，同时能降低他汀类药物治疗期间残留CVD风险及控制糖尿病心血管风险。其他报道他汀类联合依折麦布[28]，沙格列汀[29]、恩格列净[30]和利拉鲁肽[31]治疗CVD也收到较好效果，均可显著降低LDL-C及TG水平，降低心血管事件发生的风险。但这些研究尚处于试验之中，有待观察和总结。而CI多选用尤瑞克林治疗，该药通过释放大量激肽，增加血管活性，并扩张细小动脉，从而达到改善脑组织血流，恢复神经功能。此外，还可使用重组粒细胞集落刺激因子治疗达到提高神经功能、预防脑损伤的目的[32]。

3.糖尿病心肌病

糖尿病心肌病（DCM）是一种独立于冠心病、高血压及瓣膜病的心肌结构和功能异常，与心力衰竭的发生密切相关的特异性心肌病，自从1973年Rublers等[33]首次报告以来，已引起了临床医师的广泛重视，该病的病理特点是心肌代谢紊乱、心肌纤维化、心血管受损、左心室肥大和舒张期或收缩期功能减弱，并以心力衰竭为主要临床表现，已成为糖尿病患者死亡的重要原因[34]。DCM的发病机制复杂，至今尚未明确，诸多研究发现，DCM与糖脂代谢失调，胰岛素抵抗，氧化应激增加，以及多种炎症通路的激活有关[35]。其中糖代谢失调主要损害心肌舒张功能，引起心肌结构改变[36];脂代谢异常主要导致心脏胰岛素抵抗和心脏功能障碍[37];胰岛素抵抗主要引起氧化应激，内质网应激（ERS）及心脏功能障碍[38];氧化應激则直接引起线粒体功能障碍，降低脂肪酸（FA）氧化功能，导致脂质积聚、纤维化、心脏舒张功能障碍[39];炎症通路的激活则会加重心肌纤维化和心脏功能障碍，加剧DCM的发展[40]。此外，RAS激活、线粒体功能障碍，ERS、细胞自噬功能失调，外泌体及心脏自主神经病变等均与DCM的发病机制有关。可见DCM的发病机制并非是某一因素所致，而是多种因素共同作用的结果。

DCM的治疗较为棘手，至今尚无有效的预防及治疗方法，以往多以降低血糖、调控血压、血脂、促胰岛素分泌、改善心脏功能等来降低DCM的风险[34]。以降糖药及β受体阻滞剂最为常用，其目的是通过降低和减少炎症来抑制心肌损伤。研究显示，促胰岛素分泌剂如磺脲类药物苯丙氨酸衍生物等已成为治疗2型糖尿病及心血管病的重要药物，而磺脲类药物主要通过刺激胰岛β细胞而促进其分泌更多的胰岛素，减少肝糖向血糖的转化传输，达到降糖的目的[35]。苯丙酸衍生物（瑞格列奈、那格列奈等）则主要作用胰岛腺体细胞，增加胰岛素的分泌及排泄[36]。β受体阻滞剂可逆转心肌重构，增加左心室射血分数，降低炎症等，从而发挥抗心力衰竭的作用，降低心力衰竭患者住院风险及死亡率[37]。晚近发现副作用小或无副作用药物如Vaspin，辅酶Q10等，均有降低心脏收缩功能障碍的作用 [38、39]。而褪黑素也有改善心脏功能障碍作用，被认为是治疗DCM的潜在药物[40]。此外，非编码RNA（ncRNA）则有改善心力衰竭的作用，其作用机制至今尚无明确[41]。文献报道，新型肾靶向药物SGLT2抑制剂如恩格列净、卡格列净、达格列净等，均具有降低血糖、体质量、血压等作用，并通过减少和降低这些危险因素间接干预心血管终末事件的发生、发展及再住院率[42]，但其治疗作用及作用机制有待进一步阐述。

中医治疗DCM具有一定优势，其注重人的整体性，强调辩证论治，常以活血化瘀为主。一些研究现已发现中药有多个靶点，从多方面抑制DCM的发展机制。康玉顺[43]采用抵当汤（陈皮、桃仁、茯苓、白术、法半夏、水蛭、熟大黄）治疗DCM35例，并与西医治疗（二甲双胍、阿托伐他汀、硝酸甘油片）的对照组进行比较，总有效率为82.86%，高于对照组的60.00%，且可有效缓解DCM患者症状，改善血流动力学指标。彭小林等[44]则用健心平律丸（太子参、黄芪等）治疗DCM40例，并与西医常规治疗的40例进行对照，结果显示健心平律丸可明显减轻机体炎性反应，调节血脂血水？改善心功能，具有明显的临床疗效。提示中医中药治疗DCM具有独特的优势，若与西药合用治疗DCM其效果会更佳。

4.糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病引起的致盲疾病，包括照眼底血管瘤、青光眼、白内障、视神经萎缩、黄斑变性等。其发病诱因复杂，高血压、遗传因子及持续高血糖是DR发病的主要原因[45]。目前认为，DR可致视网膜毛细血管损伤、毛细血管阻塞，最终导致视力下降和失明。

临床治疗DR的主要方法为抑制氧化应激反应，减轻炎性反应，改善微血管病变，提高神经营养因子表达，改善神经营养障碍和调节脂代谢异常等，常用药物包括甲钴胺、前列地尔、依帕司他、硫辛酸等[45]。对黄斑水肿多采用玻璃体腔注射曲安奈德治疗[46]。也有采用兰尼单抗、派加他尼钠和贝伐单抗等血管内皮生长因子治疗，显示出较好效果[32]。中医认为DR属中医“消渴目病”范畴，其病因病机多为过食肥甘厚味，痰浊内郁而化热，且阻碍津液输布所致，治疗上多用健脾益气、利湿化痰、活血化瘀类中药。临床使用益气养阴法[47]、益气补肾活血方[48]及石斛明目丸[49]治疗DR，每每收效。临床药理实验也发现番茄红素、葛根素及金樱子提取物等对DR大鼠也有明显的降糖及降低DR的发生率[24]。

综上所述，糖尿病并发症多发生在糖尿病的中晚期，近年来人们在其发病机制及药物治疗进行了广泛的研究，取得了一些可喜的进展，为今后预防和治疗糖尿病并发症指明了方向。然而，由于糖尿病并发症的发病机制相当复杂，治疗上还存在诸多可变因素，相信随着糖尿病基础和临床研究的深入，综合治疗或中西医结合治疗将成为临床治疗糖尿病并发症的一大亮点，此乃今后研究的努力方向。

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