p38MAPK信号通路防治骨性关节炎的研究进展

罗想利

关键词：骨性关节炎;p38MAPK信号通路;研究进展;综述

【中图分类号】R684.3 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2021）02--01

骨关节炎为临床常见的退行性病变，即因劳损、肥胖、年龄增长、关节畸形、关节先天性异常等多重因素引发的关节边缘与软骨下骨反应性增生以及关节软骨退化损伤。中老年是该病高发群体，腰椎、颈椎、髋关节、膝关节等活动量较多的关节，若频繁使用上述关节则会出现退行性变化【1】。患者普遍存在关节压痛、疼痛、活动受限、关节肿胀、关节畸形等临床表现。丝裂原活化蛋白激酶为细胞内传递信号重要参与，其中细胞增殖、凋亡、分化以及表型等一系列生理过程调节均有所参与。p38MAPK为MAPKs重要组成，也是引发骨性关节炎发病机制因素，相关研究指出【2】，对p38MAPK活性形成抑制能较好地抵抗软骨细胞退变和凋亡。对此，本文则归纳总结p38MAPK信号通路防治骨性关节炎研究进展，现综述如下：

1p38MAPK信号通路生物学特性

王飞【3】研究者认为，p38MAPK为丝氨酸蛋白激酶，该物质分布于细胞质中且具有络氨酸、丝氨酸双重磷酸化能力的蛋白激酶。细胞生长、发育、及其细胞间功能同步等多种生理过程均有p38MAPK信号通路参与其中并与应激反应、炎症等调控有着紧密联系，所以p38MAPK信号通路为细胞信息传递交汇点。当络氨酸、苏氨酸在同一时间同磷酸化时，p38MAPK则具有所有活性，其中一氨基酸分离上述两个邻近的磷酸化位点，由此形成Thr-Xaa-Tyr三肽基结构，激酶活性关键结构受其决定影响，同时其长度会对p38MAPK底物特异性形成，在控制其自主磷酸化方面发挥着不可小觑作用。一般p38有p38a、p38β、p38、p38四个亚型，p38a、p38β可细分为p38al/a2以及p38β1/β2两种类型异构体。各个同源激酶有着十分接近的氨基酸序列且涵盖Thr-Xaa-Tyr三肽序列，然而同源激酶间却有着不同的组织分布，其中p38多存在于骨骼肌，p38a与p38β多分布于不同组织，、p38则多分布于胰腺、睾丸、肾、肺等不同组织。此外，不同亚型的p38MAPK对上游激酶发挥选择作用，针对下游底物也会发挥不同作用，此方面多与各个细胞内机制调节有着紧密联系。

王象鹏【4】研究者认为，细胞外的放射线、细胞外高渗透压、紫外线照射、生长因子、IL-1/TNF-α等炎性细胞因子、热休克因子等多种应激源均有可能被激活，经相对复杂、高度保护的3级激酶级联程序传导信号。不同介质可能会激活不同亚型p38MAPK并在此基础上形成不同生物学效应，与此同时，不同亚型p38MAPK对同一刺激反应也会各有不同，正因如此形成多變且复杂的信号通路网络。当磷酸化激活p38MAPK后会直接将其转移至其他部位或移位入核，细胞内相关目标因此受到作用，进而有效发挥自身调节作用。多种炎性细胞因子基因表达会受磷酸化ATF2调节影响，其中MEF2C磷酸化会在一定程度上增加转录因子c-Jun转录，其表达也会因此增加。当磷酸化的c-Jun处于炎症状态下则会与大量细胞因子相结合发挥启动子区激活蛋白-1位点结合作用，进一步增强炎症相关基因表达，故而在炎症中发挥着不可小觑作用。

2p38MAPK信号通路防治骨性关节炎方向

从上述分析可得知，p38MAPK与骨性关节炎发病有着紧密联系。p38MAPK会受中草药提取物、生物力学因素以及p38调控因子等影响而被抑制或激活，所以当前学术界研究达到热点之一即p38MAPK防治策略。

2.1生物力学与p38MAPK

谢文鹏【5-6】等研究者认为，人体关节软骨细胞膜张力及其内环境改变可能会考受渗透压变化影响，通常正常软骨细胞所处环境为渗透压480mosM，若出现急性渗透压改变情况时，经肌动蛋白直接启动细胞内信号通路与溶质转运进行调节，此时会引起钙离子内流。研究者认为，当渗透压持续升高时，p38MAPK、ERK1/2等免髓核细胞会因此得到激活。抑制剂SP600125与SB203580会在相同条件下会相继阻断p38MAPK与JNK1/2信号通路，减少细胞死亡。众所周知，关节软骨承载人体重力，主要发挥保持关节运动等重要作用。当关节应力处于超负荷状态，体内炎性因子释放会因此得到增加，机械应力在此过程中会直接激活p38MAPK、ERK，并基于此引发蛋白聚糖酶与MMPs表达，造成骨性关节炎。

2.2p38MAPK与中药提取物

薛英【7-8】等研究者认为，中医药学是中华民族文化不可缺少组成，国内外众多学者也针对中草药治疗骨性关节炎进行广泛研究。研究者认为，白细胞介素-1β在骨性关节炎发病中发挥着不可小觑作用，也是激活p38MAPK信号通路关键所在，更是导致人体软骨退变重要因子之一。研究者运用蛇床子与五味子提取物对被白细胞介素-1β刺激的SW1353细胞进行干预，有效降低MMP-13、MMP-3以及MMP-1活性与表达，环氧合酶-2（COX-2）与NO产生及其相关水平也因此得到降低。

2.3p38MAPK调控成分

任秀梅【9-10】等研究者认为，p38MAPK下游的调控MMP-13与ADAMTS-5表达关键分子可能与Runx-2有关。在研究中运用组蛋白去乙酰化酶抑制剂对机械应力诱导后的人骨性关节炎软骨细胞进行干预，结果显示，1h或，组蛋白去乙酰化酶抑制剂对ADAMTS-5、Runx-2、MMP-3在mRNA与蛋白水平表达形成抑制，更能对JNK、ERK、p38MAPK形成抑制，由此说明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂能通过对人类软骨细胞MAPK信号通路的激活进行抑制，进而抑制ADAMTS-5、Runx-2表达，更说明组蛋白去乙酰化酶抑制剂对骨性关节炎病变具有治疗效果。

总之，骨性关节炎并发率高，患者数量多，所以临床很多研究者针对骨性关节炎与p38通路间关系展开广泛研究。经体外实验研究证实，有效抑制p38通路能较好地对软骨细胞凋亡以及促进软骨细胞修复，控制MMPs和炎症因子形成。与此同时，科学合理调控p38MAPK信号通路可较好地防治骨性关节炎病程进展，缓解患者临床症状。由于上述治疗方式缺乏长期随访与广泛临床试验验证，尚未充分证实其人体疗效可靠性与安全性，相信广大研究者在后未来能不断深入研究，以切实临床治疗效果验证结论。但无论如何，p38MAPK信号通路会成为临床防治骨性关节炎重要方向，对缓解患者痛苦和推动疾病研究发展有着重要现实意义。

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基金項目：甘肃省人民医院院内科研基金（20GSSY4-35）