探讨儿童哮喘的发病机制和治疗进展

莫丹丽

关键词：小儿哮喘 发病机制 炎症 遗传学

【中图分类号】R256.12 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2021）02--02

哮喘包括了气道、支气管等肺部炎症疾病，临床症状包括了胸闷、咳嗽、呼吸困难等。近十几年来，哮喘疾病的近年来并发率呈现全球高升的趋势发展，已经严重的影响到患儿的身心健康，尤其为急性发作时缺乏及时的治疗可直接导致患儿死亡，哮喘的防治工作已成为世界关注的热点话题[1]。小儿的发病机制十分复杂，当前尚未完全明确，当前普遍的认为是因为免疫功能异常所导致的慢性变应性炎症疾病，且和呼吸道感染、遗传因素、不良环境、精神因素、化学药物、免疫反应等也存在联系性。

一、小儿哮喘的发病机制

从小儿哮喘的分类上来讲，主要分为三个类型，即为：（1）外源性。这种外源性哮喘多是因为患儿接触了过敏原后，机体中的浆细胞形成了抗原传递刺激反应，让浆细胞产生一种带有亲细胞性特异性的抗体IgE，这种抗体吸附在支气管细胞粘膜的表层，让患儿处于过敏的状态[2-3]。患者接触到过敏原，特异性抗体IgE和游离端过敏原产生特异性抗原向结合，在三磷酸腺苷、钙离子、反应酶的作用下，特异性抗体IgE促使支气管粘膜细胞释放出血小板活化因子、嗜酸白细胞趋化因子、组织胺、白细胞趋化因子等，这类物质刺激气管粘膜，造成支气管平滑肌痉挛，刺激到迷走神经，再造成支气管平滑肌的痉挛，一部分物质刺激到迷走神经，传送到神经中枢，副交感神经在传递到支气管平滑肌，出现痉挛反应，出现外源性哮喘。（2）内源性。内源性哮喘是因为细菌和病菌造成的，患儿呼吸道因为细菌或者病毒对呼吸道黏膜破损地方进行刺激，增强气道的反应性，从而引发哮喘。（3）混合型哮喘属于内源性与外源性相结合的疾病，病情也比较复杂严重，内源性因素和外源性因素在共同作用下造成上皮脱落混合细胞碎屑、平滑肌痉挛、气道黏膜水肿、炎性细胞侵润、上皮细胞等[4]。造成支气管粘膜肥厚和粘液覆盖粘膜现象，增强呼吸阻力，出现气道腔狭窄，进而出现哮喘。近年来研究专家从各方面对哮喘的发病机制进行研究，从遗传性的角度来看，认为儿童哮喘是一种存在明显的家庭聚集的多基因遗传疾病，且遗传基因高达77%左右。使用DNA芯片技术向结合的临床表现关联与连锁分析，可筛选出十个左右和哮喘相关的候选基因，控制总IgE与气道高反应性基因位点在染色体5q31成簇细胞因子的基因簇中，这些基因突变或者多态性可造成细胞内转录信号转导与激活因子的活化，形成atopy与哮喘体质，在位于14q的T细胞受体与特异性IgE反应连锁，可以提示哮喘的发病机制与atopy形成均和遗传因素有所联系。从环境因素来讲，哮喘发病机制和吸入性变应原、呼吸道病毒感染、食物添加剂、空气污染等存在联系性[5-7]。冷空气和湿度过大也可诱发哮喘，日常中的有害气体或者刺激性气体，如灰尘、油烟、化学烟雾、苯环化合物等。或者一些食物蛋白质，如鸡蛋、牛奶、鱼虾、防腐剂、青霉素、碘造影剂等引起重症哮喘。从中医学的角度而言，在《景岳全书·卷三十六》的有所记载“气之为所不至，有不调则无所不病。”在小儿年龄阶段，脏腑娇软，行气未充，形态和功能尚未完全。这种生理特征均表现出患儿的抗邪预病能力不足，一般疾病发作期患者可表现为面白、手足心热、肉松等，在活动时多无力感，是气虚之体，先天禀赋不足，而后天调护失宜，导致肺脾肾的气息不足，气不足而生病，也是哮喘的内在宿根之一。肺气虚，津液无法输布反成痰，而脾气虚，健运失司而致使聚湿生痰，肾气虚而气不化水，留湿成痰，因此机体中的脾、肺、肾三项中任何一种功能出现气虚异常均可导致阴阳失衡，而气化失常，痰湿内生则藴积，临症痰有内外之别，外痰容易得见，而内痰则无形，也是造成哮喘宿根藴积之内痰成疾。如感受外邪，外邪则引发内伏之谈，郁阻肺窍，气道失利，则痰随气息而动，以此出现气喘哮鸣症状[8]。痰阻久而哮喘迁延不愈，久而重哮、久哮，造成气血虚衰的情况，因此哮喘具有容易止住、但根难除的情况。

二、小儿哮喘的治疗进展

1 糖皮质激素

糖皮质激素现今被认为是防治哮喘急性发作期以及疾病复杂最有效的药物，大剂量的糖皮质激素冲击疗法是治疗重度哮喘患者的有效治疗措施。长期的吸入氯米松或者布地缩松可改善诸多患者的临床症状，糖皮质激素中生物学供能为抑制DC提成抗原，广泛的抑制淋巴细胞功能，可阻止炎症细胞颗粒以及释放介质。口服或者静滴激素，长期使用对抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，但吸入式激素副作用会更少，近年来对于早期的哮喘患儿进行吸入式糖皮质激素治疗，得到在早期吸入皮质激素可较好的防止哮喘发展成为不可逆行气道阻塞，且无明显的影响。阶梯型治疗主张在治疗的早期和发作期[9]。在计量的控制上，小儿吸入丙酸倍氯米松的剂量日均控制在200～400ug，重度的哮喘患儿可达600ug/d，如哮喘的急性发作期，需要尽早的加入吸入激素剂量是平时的2～3倍，一经病情控制后，可在1～2周递减到常规的用量上。对待重症患儿或定量气雾剂困难的患儿可使用丁地去炎松悬液一日两次，以此0.5～1mg，可合用胆碱类药物溶液一同雾化吸入，如果病情得到控制，加以平喘药酌情治疗。

2 特异性免疫疗法

特异性免疫疗法即为脱敏疗法，使用可知的过敏原进行小剂量的皮下注射。作用机制为降低气道对抗原特异反应性，提高其反应阈。调节Th1/Th2平衡以此降低IL-4、IL5的分泌，抑制气道的Eos以及飞豹细胞倾注，抑制IgE。上调Th1类因子IL-2、IFN-r水平，抑制Th2的活性，对抗原体呈细胞作用，阻断抗原诱导变态反应。特异性免疫疗法在临床上应用时间比较长久，但是存在的争议较大，特异性免疫疗法的治疗关键对于对病人的选择，使用标椎化过敏源提取物，并坚持充足的治疗疗程，和抗炎药物联用。国外的研究专家发现了质粒基因疫苗可诱导的THI反应，抑制TH2反应，随之的研究表示基因疫苗中包含了激活序列寡聚核苷酸或者非甲基化胞嘧喧核苷酸、鸟嘌呤核苷酸CPG二核芏酸基序列，基因疫苗方案包括了寡聚核苷酸-过敏原混合物，寡聚核苷酸过敏原结合物，寡聚核苷酸。当前可发现把过敏原和CPG相结合，可通过TLR-9增强免疫功能，依据过敏原刺激DC诱导调节性T细胞诱导免疫耐受。寡聚核苷酸过敏原结合物有调节免疫和治疗免疫的双重作用，通过调节免疫治疗消除具有广泛的治疗前景。

3 炎症介质酶抑制剂

治疗哮喘的酶抑制剂有白三烯合成抑制剂，它是新一代非皮质激素类抗炎药物，可以选择性抑制气道平滑肌中的白三烯多肽活性，预防抑制白三烯所造成的血管通透性，抑制气道嗜酸性粒细胞侵润和支气管痉挛，减少气道因为变应原刺激造成的细胞或非细胞炎症物质，抑制气道的高反应。对于运动、二氧化硫等刺激和各種变应原均有所抑制效果。但白三烯受体抗结剂主要适用于轻中度消除中，它的作用较次于激素。白三烯受体抗结剂在口服后吸收较快，可以在1～2h改善哮喘患儿的肺功能指标，服用后可出现较轻的胃肠道反应和头痛不良反应，存在轻度的肝脏疾病患者需要遵医谨慎使用。再者磷酸二酯酶同功能酶4抑制剂在治疗消除上也具有明显的效果，磷酸二酯酶可以水解CAPM为5AMP。提升气道组织细胞中的CAMP水平，松弛气道平滑肌。CAMP是炎症细胞异质性，抑制炎症细胞积聚和炎症介质的释放和合成。Mesocyquadin是一种选择性磷酸二酯酶同功酶抑制剂，对于对抗原诱发的速发哮喘反应和LTD4引起的支气管收缩反应，抑制炎症细胞介质的合成释放，逆转病情，改善临床症状。另外诱导性NO合成酶抑制剂中NO具有炎症介质的作用，增强气道血管的通透性，NO上调Th2细胞表达，选择性的iNOS抑制剂可作为新型免疫调节剂，改善气道异常反应。

4 中医治疗

在祖学中医治疗小儿哮喘中，发作期需以辨寒热虚实，缓解期需要辨脏腑，审阴阳。龙琍平喘汤运用了热性哮喘，体现了清热解毒、宣肺平喘的治疗。中医治疗小儿哮喘分为三阶段，治疗原则是治喘为纲，治水为常，平调肺脾，化瘀扶正并用。在发病前哮喘苗期使用固定抑痰法治疗，为未病先防。发作期以降逆止咳、解痉通络为主，用哮咳饮加减调理，缓解期使用健脾化痰止咳为纲，用缓咳方进行调理。在稳定期使用补肺健脾益肾，固本化痰为主，使用防哮汤进行调理。分期论治在中医治疗小儿哮喘中有创新的指导意义。但同时需要考虑中医多为口服，诸多外治小儿难以坚持，传变迅速等固有生理和病理情况会影响到中医的应用效果。

三、结论

综上所述，小儿哮喘发病机制是一个比较复杂的问题，虽然医疗水平不断进步，在哮喘的研究尚已取得不少的进展，但还有诸多问题缺乏明确了解。无论是病因和机理，最终均可出现在支气管平滑肌的收缩上，微血管物质漏出引发气道水肿，形成阻力增加、气道阻塞、肺过度膨胀等，病变时出现一系列生理变化。治疗上需要结合治疗指南、患儿临床症状、指标检测等进行防治治疗，必要时可联合中医治疗，保障患儿生命健康与预后质量。

参考文献

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