细胞自噬与皮肤相关疾病研究进展

张宇

摘要：自噬作为一种溶酶体降解途径，它对生存、分化、发育和体内平衡具有至关重要的作用。最新的研究表明，自噬在一些皮肤疾病中也起到重要的作用，本文就目前自噬在皮肤相关疾病的作用研究进展做一综述。

关键词：细胞自噬 皮肤病

【中图分类号】R751             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）07--02

自噬（autophagy）是真核细胞对持续性内外刺激的非损伤性应答反应，在各种代谢压力下，细胞内的蛋白质、细胞器和胞质通过自噬作用被包裹、消化再利用。具体而言，自噬能够保护生物体免受包括感染、癌症、神经退行性变、衰老和心脏病等在内的各种病理的影响，发挥适应性作用。

1.自噬概述

1.1自噬的机制：

自噬是一种重要的、进化保守的溶酶体降解途径，通过消除蛋白质聚集物和受损的细胞器来控制细胞质的质量。它包括巨噬细胞自噬、伴侣介导的自噬和微自噬。巨自噬是一种主要参与非生物蛋白降解和清除以及各种亚细胞细胞器降解的现象，是本综述的主要重点。它从单细胞生物到人类都高度保守。

1.2自噬在细胞生命活动中的作用

在几乎所有细胞中，自噬发生在较低的基础水平，以执行稳态功能，如蛋白质和细胞器转换。当细胞需要产生细胞内营养和能量时，例如在饥饿、生长因子退出或高生物能量需求时，它会迅速上调。当细胞准备进行结构重塑时，如在发育过渡期间，或清除自身的破坏性细胞质成分时，如在氧化应激、感染或蛋白质聚集积累期间，自噬也会上调。

对机体禁食最进化保守的细胞反应之一是激活自噬溶酶体降解途径，这是一个细胞自消化自身成分的过程。这种自我消化不仅能在禁食期间提供维持重要细胞功能的营养物质，还能清除细胞中多余或受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和入侵的微生物。这些功能可能对自噬介导的抗衰老、癌症、神经退行性疾病和感染的保护至关重要。

1.3自噬的调控

哺乳动物细胞饥饿诱导的自噬巨噬發生于三个阶段：包括吞噬体的起始阶段、延伸阶段、降解阶段。

起始阶段：正常情况下，自噬体的形成是从吞噬体组装位点上的组装点开始的。吞噬体的形成主要需要III磷酸肌醇3-激酶（PI3K） Vps34，它在含有自噬连接蛋白Atg6 （Beclin-1）、Atg14以及Vps15 （p150）蛋白的大分子复合物中发挥作用。大量蛋白质参与自噬的早期阶段尤其是自噬连接蛋白Atg5 Atg12， Atg16以及粘着斑激酶（FAK）的酶和200 kDa 家族相关蛋白质（FIP200），构成与自噬链接蛋白质结合后的哺乳动物直接同源Atg1（或ULK1）和Atg13。

延伸阶段：两个类泛素化反应与吞噬膜的延伸有关。最初，泛素样Atg12通过酶偶联到Atg7和Atg10，与Atg5形成复合物。自噬连接的Atg5-Atg12蛋白复合物与Atg16L1通过非共价结合发生。复合物随后附着在吞噬体上，并从成熟的自噬体中分离出来。在第二个自噬体形成系统中，LC3 （MAPLC3/Atg8/LC3）与脂质磷脂酰乙醇胺（PE）连接，并受到Atg7 （E1-like）和Atg3 （E2-like）的刺激产生LC3-II。

自噬体的降解：LC3-II通过与接合蛋白相互作用，促进长寿和广泛利用的蛋白质之间的聚集物，和受伤或死亡的细胞器的靶向降解。P62作为一个选择性的适配器附着在运载蛋白上最终降解。此外，p62也可能通过lc3相互作用区（LIR）与位于自噬体膜外侧的LC3-II连接。p62是自噬小体和LC3-II的特定底物的靶点，也被用来测量自噬通量。自噬小体融合后，适配器和载体降解。自噬产物在细胞质内循环，并帮助在暴露于应激源和饥饿后恢复重要的细胞过程。

2 自噬与相关皮肤病

2.1光老化

到达地球表面的太阳紫外线辐射分别由较长的UVA （320-400 nm）和较短的UVB （280-320 nm）波段组成。这两种辐射都能穿透厚厚的臭氧层，到达生物圈。长波UVA约占太阳地面紫外线的95%，它能深入真皮，甚至到达皮肤的皮下层。由于其氧化性，UVA能够通过ROS生成破坏DNA和其他生物分子。UVA和UVB的不同生物学效应与它们相互作用的生物分子类型有关。

阳光中的UVA成分被认为是光老化皮肤的真皮细胞外基质（ECM）显著变化的主要原因。UVA诱导ROS的形成与DNA碱基的氧化有关，导致标志性的DNA病变，如8oxo-脱氧鸟嘌呤（8-oxodG），这是一种已知的强诱变性病变。uva介导的ROS的产生主要是氧化磷脂，随后形成氧化磷脂-蛋白加合物。25-羟基胆固醇（25-OH）是紫外线照射形成的氧化脂类之一，足以激活皮肤角质形成细胞的自噬，并在诱导形态学变化和分化中发挥重要作用。自噬促进UVA照射后这些代谢加合物的降解。通过最小化这些基于蛋白质的加合物和聚集物，交联，并最终从细胞中清除潜在的有毒蛋白片段，可以破坏衰老和与衰老相关的疾病。然而，自噬介导的对这些废物的清除随着时间的推移而减少，导致氧化磷脂-蛋白加合物和氧化联合基团增加，共同积累并促进皮肤光老化。

UVB约占陆地紫外线的5%，至少可到达表皮和真皮上部，并可通过表皮-真皮信号诱导真皮变化。自噬受到uv介导的多种信号通路的调节。自噬的缺陷也被证明会引起皮肤严重的炎症反应，因为炎症小体激活的激活，以及紫外线照射诱导ROS的产生和促炎细胞因子的异常释放。

真皮成纤维细胞是皮肤衰老的有力指标，老年皮肤成纤维细胞的基础自噬通量与年轻成纤维细胞的基本自噬通量相当。随着老化细胞产生废物的速度和数量的增加，推测这种自噬通量可能不足以保持老化细胞的“清洁”，从而导致皮肤老化。

体外细胞衰老过程中自噬的基础水平增加。而衰老皮肤的自噬基础水平不变。在体外细胞衰老过程中，一些主要的应激来源是正常的生化和代谢过程，累积的分子损伤，甚至使用塑料培养瓶的细胞培养条件和促进氧化损伤的高氧水平也会引起应激。将培养皮肤细胞的研究结果与皮肤活检的组织切片等同起来，可能只会部分地阐明生物过程的复杂性，基于细胞培养的结果清楚地表明，在人类皮肤成纤维细胞中，基础AP活性水平与年龄相关，这种增加来自年老捐赠者的组织切片中与来自年轻捐赠者的组织切片中没有区别。

2.2黑素细胞

黑素细胞，负责黑色素生物合成的细胞，含有黑素小体，一种来自内体室的与溶酶体相关的独特细胞器。在黑素体中，黑色素是通过酪氨酸作为底物的催化途径合成的。

最近，一种新的机制被提出，黑素细胞产生黑色素，允许周围的角质形成细胞使黑素细胞远离有害的紫外线影响。与此同时，越来越多的证据表明黑色素在光敏剂方面发挥着重要作用。虽然黑素小体转移的整个机制尚未阐明，但已经提出了三种可能的黑素小体转移机制。基于目前的模型，黑素小体通过形成黑色素帽在保护表皮细胞免受紫外线照射中发挥重要作用，其功能是保护角质形成细胞的细胞核。另一项研究表明，从细胞质到溶酶体的自噬途径在人表皮角质形成细胞中黑素小体的降解中起着重要作用。

另一项研究表明，自噬过程通常由AKT/mTOR通路负调控，p53驱动，与凋亡过程相同。在这方面，自噬清除黑素体可以促进DNA损伤诱导的凋亡或恶性转化。此外，uvb诱导的角质形成细胞黑素体持续存在可能是由于FGFR2内化和降解后自噬减少。值得注意的是，FGF7-FGFR2信号可通过刺激自噬小体的形成和转换来促进自噬过程。此外，BNIP3在人角质形成细胞中的表达被证明可以促进自噬诱导，而其并不进入角质形成细胞。BNIP3通过刺激ERK和JNK活性诱导的自噬是由角质形成细胞中的活性氧（ROS）介导的。

在正常的人表皮角质形成细胞中，黑素体在溶酶体中降解，自噬在角质形成细胞中显著促进黑素小体降解，而在黑素细胞中则没有。自噬通过调节角质形成细胞中的黑素小体降解，对肤色的测定起到了很大的作用，而且种族群体间这一過程的变化与种族肤色的变化有关。来自白种人皮肤的角质形成细胞比来自非裔美国人（AA）皮肤的角质形成细胞具有更高的自噬活性。自噬通过调节角质形成细胞中的黑素小体降解在肤色测定中发挥关键作用，从而有助于肤色的种族多样性。

2.3肿瘤

紫外线辐射是导致皮肤癌的主要环境风险因素，约50%的皮肤癌与紫外线照射有关。在皮肤癌中，自噬可以致癌也可以抑制肿瘤，这主要取决于肿瘤细胞的类型，寿命，致癌环境。自噬通过促进ROS清除、DNA修复和致癌蛋白底物作为肿瘤抑制机制。另外，自噬也通过自噬介导的细胞内循环来促进肿瘤的发展，为大分子提供持续的细胞增殖。

此外，自噬转录抑制因子BRD4的活性增强驱动了另一种类型的癌症NUT中线癌，这表明自噬转录调控因子对肿瘤发生的影响可能是细胞类型特异性的。目前还不清楚TFEB调控的基因网络的特定亚群是否可以被诱导来避免那些有助于肿瘤发生的基因，而不失去对自噬-溶酶体途径的有益影响。另一种替代策略是间歇和/或有限时间激活TFEB，以避免潜在的致癌效应。

一些报告还强调了自噬激活在癌症治疗中涉及诱导免疫原性细胞死亡的有益作用。在这种情况下，具有自噬能力的垂死肿瘤细胞主动释放ATP和高迁移率组盒1蛋白b1 （HMGB1）。它们将免疫效应因子招募到肿瘤床中，从而触发肿瘤特异性免疫反应。因此，激活自噬而不是抑制自噬可以被认为是提高癌症治疗效果的策略。

为了在治疗上利用这些发现，有必要确定触发最佳肿瘤靶向免疫反应的化疗和/或放疗方案，并确定对这种治疗策略敏感的癌症类型。基因背景也被证明对确定自噬在癌症中的作用是重要的。自噬在癌症治疗中似乎是一把双刃剑，它是否能够被成功地靶向抑制或诱导，以获得治疗效益仍有待确定。

癌症的另一个重要风险因素之一是年龄，这对自噬有不利影响。在老年人或动物中，有缺陷的自噬导致受损线粒体异常清除，导致炎症升高，ROS和蛋白质聚集体积累，导致内质网应激。这些细胞缺陷有助于不同的退行性疾病，并增强肿瘤的起始和恶性进展。

3.展望、结语

深入了解自噬机理，研究皮肤色素沉着的多样性背后的机制。为治疗皮肤色素沉着障碍的有效策略和开发控制肤色的有用技术提供了基础，以及为美容技术的发展提供了基础。尽管自噬活性随着年龄的增长而存在争议，但自噬在对抗衰老中起着至关重要的作用，针对其调控的策略应该对预防皮肤衰老有希望。

自噬可能被认为是一种新的途径，以防止光老化和皮肤癌。对自噬和光老化之间转换机制的理解为研究紫外线相关疾病和治疗方法提供了有价值的见解。这反过来应该为自噬靶向治疗提供一个分子平台，以减缓与衰老相关的慢性疾病，包括光老化和其他紫外线诱导的皮肤疾病，如皮肤癌。

在肿瘤方面，自噬可在多个阶段抑制和促进肿瘤的进展和转移。这使得肿瘤治疗干预复杂化，为了达到预期的自噬调节效果并避免疾病的潜在恶化，需要评估皮肤肿瘤主要诱发因素、细胞的类型、肿瘤进展阶段和肿瘤微环境。

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