Gitelman综合征、Bartter综合征各1例并文献复习

刘敏 文香 廖莉

摘要：目的：分析1例Gitelman综合征及1例Bartter综合征患儿的临床表现及基因检测结果，以提高临床医师对该类疾病的认识。方法：分析我院收治的1例Gitelman综合征及1例Bartter综合征患儿的临床资料，并结合文献资料进行分析。结果：两例患儿临床上均表现为顽固性低血钾、低氯性代谢性碱中毒、血压正常，其中GS患儿伴有低镁血症。Gitelman综合征患儿基因检测提示SLC12A3基因有2个杂合突变，突变位置为chr16-56906567（核苷酸变化c.965-1G>A）和chr16-56902264（核苷酸变化c.485delT）。Bartter综合征患儿基因检测提示CLCNKB基因突变，突变位置chr1-6381956（核苷酸变化c.1783C>T）.结论：提高对该类疾病的认识，以防漏诊、误诊。

关键词： Gitelman综合征;Bartter综合征;诊断及治疗

[Abstract] OBJECTIVE： To analyze the clinical manifestations and genetic test results of 1 child with Gitelman syndrome and 1 child with Bartter syndrome， so as to improve the clinician's understanding of the disease. Methods： The clinical data of 1 case of Gitelman syndrome and 1 case of Bartter syndrome in our hospital were analyzed， and related literatures were reviewed.Results： The clinical manifestations of both children were refractory hypokalemia， hypochlorite metabolic alkalosis， and normal blood pressure. Hypomagnesemia was associated with GS children. Genetic testing of children with Gitelman syndrome revealed that the SLC12A3 gene has two heterozygous mutations at the positions of chr16-56906567 （nucleotide change c.965-1G> A） and chr16-56902264 （nucleotide change c.485delT）. Genetic testing of children with Bartter syndrome revealed a mutation in the CLCNKB gene and the mutation location chr1-6381956 （nucleotide change c.1783C> T）. Conclusion： Improve the understanding of this disease to prevent misdiagnosis and misdiagnosis.

[Key words] Gitelman syndrome;Bartter syndrome;diagnosis and therapy

【中圖分类号】G644.5             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）07--03

Gitelman综合征（Gitelman syndrome，GS） 和Bartter综合征（Bartter syndrome，BS）是由不同基因突变引起的常染色体遗传性失盐性肾小管疾病，临床上均表现为低血钾、低氯性代谢性碱中毒、高肾素-血管紧张素-醛固酮，而血压正常。低镁血症、低尿钙在临床上常见于GS患者。该类疾病发病率较低并且临床医生认识不足，主要靠基因检测确诊。本研究总结了我科收治的1例GS和1例BS患儿的临床资料，并参阅相关文献对两种疾病的临床特征、实验室检查、基因诊断、治疗及随访等方面进行分析，为临床医务工作者提供诊治思路，以便早诊断、早治疗，缓解患儿症状，减少并发症。

1  临床资料

1.1 Gitelman综合征1例

患儿男，8岁11月，因“呕吐、腹泻1天”于2015年11月10日～2015年11月25日我科住院治疗。该患儿自幼易跌倒，5岁时因“鼻窦炎”于重医儿童医院住院治疗5天，住院期间曾测血清钾离子<3 mmol/L，当时并未明确低钾原因。此次患儿因消化道症状入院，病程中共呕吐6次，腹泻2次，伴手足麻木感;既往无口干、多尿、多饮史，无腹痛、腹泻病史，否认利尿剂及其他药物使用史，饮食及睡眠可;家中无类似疾病史。

患儿身高120 cm，体重20 kg（均小于2SD），体质量指数13.9 kg/m2，血压90/58 mmHg，心、肺、腹部无异常。住院期间多次血钾波动在2.48～3.31 mmol/L，其中血钾为3.11 mmol/L时对应的24小时尿钾为28 mmol;血氯为92.20～102 mmol/L;血镁为0.46～0.53 mmol/L;多次血钠、血钙、血磷均正常。11月24日血气示：PH 7.461，PaO2 84 mmHg，PaCO2 34 mmHg，HCO3- 24.8 mmol/L，BE 0.4 mmol/L.大便常规及培养、血糖、肝肾功、甲功五项均正常;ECG，肝、胆、胰、脾、双肾、肾上腺B超均正常;骨密度检测：骨龄﹤5岁，骨龄摄片正常。基因检测结果回示：SLC12A3基因有2个杂合突变，突变位置为chr16-56906567（核苷酸变化c.965-1G>A）和chr16-56902264（核苷酸变化c.485delT），分别来自父亲与母亲，其中一个位点为剪切突变，另一个位点为移码突变。

该患儿存在低血钾、低血氯、代谢性碱中毒、低血镁、血压正常，基因结果提示SLC12A3基因突变，临床诊断“Gitelman综合征”，并给予规范补钾、补镁治疗，随访电解质情况如下图：该患儿在补钾基础上增加螺内酯后随访血钾能维持在3.0 mmol/L以上，正规补镁后血镁能维持在0.6 mmol/L以上，但后期未规律服药及随访，导致电解质维持欠佳。

1.2 Bartter综合征1例

患儿男，1岁11月，因“咳嗽1周”入院。患儿生后1+月生长发育逐渐落后，平素饮食差，有便秘，无烦渴、夜尿增多、频繁呕吐、抽搐等表现。8+月时因“支气管肺炎、轮状病毒性肠炎、重度营养不良”于我科住院治疗，期间查电解质发现血钾2.74 mmol/L，经补钾治疗1周，复查血钾3.0 mmol/L后要求出院，出院后未规律随访。

患儿身高77 cm，体重9 kg（均小于2SD），体质量指数15.2 kg/m2，血压70/54 mmHg，双肺呼吸音粗，可闻及湿罗音，心、腹部无异常。入院后查血钾波动在2.17-2.73 mmol/L，尿钾28.27 mmol/24h，PH7.458-7.486，HCO3-  27.28-29.29 mmol/L.血氯 90 mmol/L.儿童医院查肾素仰卧位测定>500 uIU/ml，醛固酮仰卧位测定55.8 ng/dl。肾功、甲功基本正常，肾脏、甲状腺、肾上腺彩超无异常。基因结果提示chr1-6381956（核苷酸变化c.1783C>T）.

该例患儿系幼儿，婴儿期起病，有生长发育迟缓，血压正常，代谢性碱中毒，低钾血症，伴低氯血症，血钙、血镁正常，高肾素-醛固酮血症，基因结果提示CLCNKB基因突变，临床诊断Bartter综合征III型，并予规范静脉及口服补钾治疗，出院后随访血钾情况如下

2  讨论：

Bartter 综合征和Gitelman 综合征是由 Frederic Bartter 和 Gitelman 分别于1962 年和 1966 年提出的临床表现相似的失盐性肾小管疾病[1-2]，两者均是常染色体遗传性疾病，其共同特点为低血钾、低氯性代谢性碱中毒、RASS系统激活、血压正常或偏低，肾组织病理学检查提示肾小球旁器增生和肥大。BS与 GS 临床表现类似，不同点在于GS同时伴有低血镁、低尿钙，这对临床医生正确鉴别BS、GS尤为重要。GS的确切发病率目前尚不清楚，国外报道欧洲人中约为1/40000，亚洲人可能更高，日本人中根据杂合子携带率估算的患病率在10.3/10000[3，4]，该病一般在青少年或成年时发病，血尿生化异常可早于临床症状出现，多数患者临床表现为疲劳、乏力、多尿、口渴等非特异性症状，大部分患者经治疗后预后良好，但也有少数患者可出现生长发育迟缓、横纹肌溶解、软骨钙化、室性心律失常等严重临床症状[5]，同时长期的低钾低镁可能引起肾功能受损、糖代谢异常、甲状旁腺功能低下等并发症[6-7] 。BS的發病率为1/1000000，较GS少很多，其可能因为一部分该病患者尚未确诊即导致宫内或新生儿死亡[8]。可发生于任何年龄段，其中儿童多见，大多数在5岁前起病，女性多于男性，婴幼儿期发病者多有智力低下、生长发育迟缓等表现;成人病例发病年龄多见于20岁以后，临床上可表现为多尿、消瘦、手足抽搐、呕吐、乏力等，起病隐匿，症状相对较轻。

Bartter 综合征的诊断目前国内外尚无统一标准，《临床儿科学》提出BS的诊断要点如下[9]：（1）低血钾;（2）高尿钾：血K+<3.5 mmol/L时，尿K+>25 mmol/L;血K+<3.0 mmol/L时，尿K+>20 mmol/L; （3）代谢性碱中毒;（4）血浆肾素—血管紧张素—血浆醛固酮水平明显增高;（5）血压正常，且对血管加压素（AVP） 和血管紧张素 II（AT-2）无血压升高反应;（6）血浆前列素增高;（7）肾活检病理学检查提示肾小球旁器颗粒细胞明显增生和肥大。需排除肾功能不全，继发因素如甲亢、反复呕吐、滥用利尿剂及缓泻药物等导致的假性BS。

2017 KDIGO指南上[10]Gitelman 综合征诊断标准为：在 Bartter 综合征的诊断基础上加上低血镁（Mg+<0.7 mmo1/L），低尿钙（尿钙/尿肌酐<0.2 或 0.1），氯排泄分数>0.5%。基因诊断为 Bartter、Gitelman 的金标准。

根据分子遗传学角度将BS分为I-V型，如下图。I和II型临床表现相似，通常较严重，可导致妊娠期羊水过多和早产。婴儿期存活下来的患者可发生低钾血症、代谢性碱中毒、多尿症和高钙尿症。II型是位于染色体 11 q24-25 上的 KCNJ1 基因突变。其编码为造成 ATP敏感的肾脏内向调节肾小管 K+通道 ROMK 功能失活，存在该突变的新生儿通常最初发生高钾血症[11]，随着患儿成长，其他钾通道会发挥活性，促使发生低钾血症。上述患者常发生肾钙沉着症，很可能促使晚期发生肾功能不全，极少部分可发生终末期肾病[12]。III型是Bartter综合征的经典类型，通常在学龄期甚至成年后起病。该类型可能系髓袢升支粗段细胞中存在冗余的氯通道，其临床症状通常不太严重。后期出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钙尿症。IV和IVb型Bartter综合征存在联合缺陷，会同时累及CIC-Ka和CIC-Kb两种通道，导致严重疾病，通常有产前表现和先天性听力损失。两种氯通道对内耳血管纹的正常离子传输和建立正常的耳蜗内电位至关重要[13-15]，在耳中该两种通道功能有重叠，需CIC-Ka和CIC-Kb均缺陷才会出现听力损失。IV或IVb型Bartter综合征患者较少发生肾钙沉着症，容易发生进行性肾功能不全。V型Bartter综合征亦被称为常染色体显性低钙血症或常染色体显性甲状旁腺功能减退症，该型系位于染色体3q13 上的CASR 基因突变所致[16-17]。Gitelman综合征为常染色体隐性遗传，是位于染色体长臂 16q13 的 SLC12A3 致病基因突变所致其编码远端肾小管（DCT）上的噻嗪类敏感性 Na+-CL-共转运体（NCCT）功能失活所致[18-19]。已报道SLC12A3基因有大于430个位点的突变与GS发病有关，60%为错义突变，中国人突变类型以T60M为主[20-21]。上述疾病分型有助于临床医师理解其发病机制，便于基因诊断及治疗。

GS與BS系基因突变导致，目前尚无根治的方法，临床上以控制症状为主，给予补钾、补镁及联合其他药物应用。1、补充电解质。通过口服氯化钾及静脉补充10%枸橼酸钾（2-6 g/d），改善低血钾及代谢性酸中毒，补钾目标为3.0 mmol/L以上[22];对于GS低镁患儿鼓励进食含镁丰富的食物如坚果、黑巧克力等。药物补镁首选口服，当患者存在严重并发症或不能耐受口服补镁时，需静脉补镁治疗，常用有氯化镁、门冬氨酸钾镁等推荐剂量3mmol/m2/d或 4-5 mg/kg/d，补镁目标为0.6 mmol/L以上。2、潴钾类利尿剂（醛固酮拮抗剂）：螺内酯（推荐剂量为 60 -180 mg/d）可拮抗醛固酮活性，减少尿钾排泄从而升高血钾，但在应用过程中需注意其抗雄激素的副反应，如月经紊乱、多毛症、男性乳腺发育等，同时注意补充钠盐以防发生低血压，选择性醛固酮拮抗剂依普利酮副反应相对较少[23]。3、肾素一血管紧张素拮抗剂[血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）]：可抑制RAAS活性，首选ACEI类药物，从小剂量递增，在腹泻、呕吐等急性失钠的情况下不宜选用。4、前列腺素合成酶抑制剂：前列腺素E2（PGE2）能提高RAAS系统的活性，加速钾离子的流失，同时使ROMK通道的活性降低，导致NKCC2的功能丧失，致使通过致密斑的离子及其相邻部位的远端小管上皮细胞内 CL-减少，最终使COX表达增多，首选吲哚美辛（推荐剂量为 1.5-2.5 mg/（ kg.d ），剂量在3 mg/（ kg.d ）以下为安全剂量，最大剂量不大于5 mg/（ kg . d ）[24-25]，一般建议4-6周以后的患儿使用，早期使用不但效果欠佳，且会增加发生坏死性小肠结肠炎的风险[26]。多数GS患者血中PGE2水平正常，故该药在GS患者中应用较少。选择性COX2抑制剂可治疗顽固性低钾血症，但需注意其长期心血管副作用[27]。5、肾移植。肾移植可纠正Gitelman综合征和Bartter综合征中的转运异常，目前未见移植后疾病复发报道，但只有极少数患者实施肾移植。6、分子伴侣试验性治疗。部分导致Gitelman综合征和Bartter综合征的突变会产生功能正常的转运蛋白，但突变会导致这些转运蛋白滞留在细胞内，不能正确插入合适的细胞膜，使用分子伴侣（如4-苯丁酸）可以改善这些有全部或部分功能的蛋白质向细胞膜运动和插入，从而部分挽救氯化钠的重吸收[28-30]。7、中药治疗。国内有学者提出使用中药来治疗该类疾病，但其疗效需更多临床进一步研究证实[31-32]。

本研究2例患者均系因其他疾病住院治疗期间发现顽固性低血钾，通过临床表现及基因测序结果明确诊断，在规范补液及螺内酯治疗后均能维持电解质及酸碱平衡，低镁血症、低尿钙是Gitelman综合征区别于Bartter综合征的重要临床表现。该类病极容易漏诊、误诊，作为基层医院医师，应该提高对GS/BS的认识，在临床上遇到顽固性低钾血症、低镁血症、低尿钙及立、卧位肾素-醛固酮增高的患者需仔细询问病史及家族史，在排除药物及其他影响后应怀疑本类病，尽早行基因检测明确诊断，同时对其家系基因进行筛查，提高诊断率。并告知家属GS/BS 需终生治疗，强调个体化管理，并定期随访检测调整用药，减少远期并发症，提高患者的生活质量。

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作者簡介：刘敏（1991-09），女，硕士，住院医师，从事儿科临床研究，1031768495@qq.com.]