氢吗啡酮联合尼卡地平在不停跳冠脉搭桥术中的心肌保护作用

孟建 张磊 柳欲晓 初丽丽 刘亨田

摘要：目的 探讨氢吗啡酮联合尼卡地平对不停跳心脏搭桥（OPCAB）患者心肌细胞的保护作用。方法 将58例不停跳冠状动脉搭桥手术的患者随机分为治疗组和对照组，治疗组30例，对照组28例。常规麻醉诱导后，治疗组静脉注射氢吗啡酮（锐宁）和尼卡地平，对照组静脉注射等量生理盐水，对比分析两组患者术前（T1）、切皮后1h（T2）、术毕（T3）、术后24h（T4）的肌酸激酶同工酶（CK-MB），以及术前与术后24h（T4）的血浆脑钠肽（BNP）、肌钙蛋白I（cTnI）浓度，并测定术前、后的左心射血分数（LEVF）。结果 两组患者用药前肌酸激酶同工酶（CK-MB）、BNP、cTnI差异无统计学意义（p〉0.05），T2、T3、T4时间点治疗组CK-MB显著低于对照组（P〈0.05），T4时间点治疗组BNP和cTnI低于对照组（P〈0.05），LVEF%明显高于对照组（P〈0.05）。结论 氢吗啡酮联合尼卡地平在术中应用能明显减轻不停跳冠脉搭桥手术心肌缺血-再灌注损伤，具有心肌细胞保护作用。

关键词：氢吗啡酮;尼卡地平;冠状动脉旁路移植术;心肌缺血

【中图分类号】R97             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）15--01

常规心脏手术需要体外循环与心肌停跳液以达静止的心脏和无血液的术野。但是，体外循环和主动脉阻断不可避免地引起缺血再灌注损伤，从而影响手术效果。近年不停跳冠状动脉搭桥手术越来越普遍，但是血管吻合期间的缺血可能引起该血管灌注心肌缺血的危险。氢吗啡酮属于常用麻醉药物吗啡的一种u受体激动剂类半合成衍生物，该类药物可有效减轻心肌缺血再灌注损伤，尼卡地平注射液是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，术中应用尼卡地平能在术前起到心肌缺血预适应，进而减轻缺血再灌注损伤。本研究通过在不停跳冠状动脉搭桥手术术中联合应用两种药物，比较术中心功能及心肌酶改变，进而探讨该方案在不停跳冠状动脉搭桥术中的保护作用。选取2020年3月至2022年5月来我院行不停跳冠状动脉搭桥术的58例进行统计学分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选2020年3月至2020年5月于我院接受不停跳冠状动脉搭桥术的58例患者，男32例，女26例，年龄25～68岁，平均（55.7+8.1）岁，随机分组，治疗组（静脉注射氢吗啡酮和尼卡地平）30例，对照组（静脉注射生理盐水）28例，所有患者均自愿同意签署本研究知情同意书。患者入选条件：（1）所有患者术前经过冠状动脉造影确定冠状动脉血管2～4支病变;（2）美国麻醉医师学会（American society of anesthesiologist，ASA）Ⅲ～Ⅳ级，纽约心脏病协会心脏指数（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ～Ⅲ级;（3）采用同样的麻醉方式，主刀者为同一人;（4）排除术中因病情变化改为体外循环下行冠状动脉搭桥术患者。所有患者无数据缺失。药品：氢吗啡酮，规格2mg/2ml，购自宜昌人福药业有限责任公司;尼卡地平，规格2mg/2ml，购自安斯泰来制药有限公司。

1.2方法 麻醉诱导咪达唑仑0.05mg/kg，依托咪酯0.2～0.3mg/kg，舒芬太尼1～2ug/kg，罗库溴铵0.6mg/kg，气管插管成功后作桡动脉、颈内静脉穿刺置管。麻醉维持持续吸入1%～2%七氟醚，间断静注罗库溴铵、舒芬太尼，微量泵每小时注入丙泊酚4～10mg/kg，治疗组在手术开始前给予尼卡地平2ug/（kg.min）和氢吗啡酮0.02mg/kg静脉注射，对照组给予同等剂量的生理盐水。

1.3观察指标 围手术期观察术前（T1）、切皮后1h（T2）、术毕（T3）、术后24h（T4）的肌酸激酶同工酶（CK-MB），以及术前与术后24h（T4）的血浆脑钠肽（BNP）、肌钙蛋白I（cTnI）浓度，并测定术前、后的左心射血分数（LEVF），进行数据分析。CK-MB采用美国贝克曼库尔特公司生产贝克曼全自动生化仪测定。血浆BNP测定采用荧光免疫方法;血清cTnI测定采用化学发光法，BNP与cTnI均由南京建成生物工程研究所生产的酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒，所有操作方法均严格按试剂盒说明书进行。

1.4统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，两独立样本的计量资料采用t检验;计数资料采用X检验。设P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时间点CK-MB值比较 T1时两组患者的血清CK-MB无明显统计学差异（p>0.05），随着药物达到相应的血药浓度，T2、T3、T4各时间点，治疗组CK-MB检测值明显低于对照组，具有明显统计学差异（P<0.05），详见表1。

2.2 两组患者在T1和T4时间点的BNP、cTnI、LEVF检测值比较术前（T1）测得两组患者BNP、cTnI、LEVF检测值无明显统计学差异（p>0.05），术后24h（T4）测得两组患者BNP和LEVF均較术前有所升高，但对照组升高值明显高于治疗组，具有统计学意义（P<0.05）。两组患者在T4测得cTnI具有明显差异（P<0.05），治疗组较术前明显下降。详见表2、表3。

3 讨论

常规冠状动脉搭桥采用低温体外循环，停跳液保护及主动脉阻断，以保护心肌及全身器官达到静止无血的术野，然而这些均可引起心肌损害。心脏停跳下进行手术，虽然可提供一个无血的术野，但低温停跳液可导致线粒体功能下降，细胞膜稳定性受损，体外循环引起心脏及全身炎症反应，主动脉阻断与开放不可避免地引起心肌缺血再灌注损伤。而不停跳冠状动脉搭桥术能减少术后并发症及死亡率，特别在一些不适合行体外循环者。不停跳冠状动脉搭桥术不仅创伤小、恢复快，呼吸机辅助时间、住院时间明显缩短，医疗费用也相应降低，同时避免了体外循环的非生理性灌注损伤，可明显减轻凝血紊乱、全身炎症反应综合征、中枢神经系统并发症，成为冠心病外科治疗的新趋势。但该手术操作中的冠状动脉的阻断和再通易导致患者血流动力学紊乱、心肌氧供需失衡，产生大量的氧自由基，导致冠状动脉痉挛、缺血，以致心肌损害。因氧自由基可引起细胞膜脂质过氧化反应，形成大量MDA，使正常的膜结构受到破坏，BNP在左心室壁张力改变和容量负荷改变时刺激释放，cTnI是近年来研究较多的一种心肌收缩调节蛋白，与CK-MB一样都是在判断围术期心肌细胞损伤方面有较好的敏感性和特异性，是一种理想的心肌损伤特异性标志物，因此本研究选择CK-MB、BNP、cTnI作为重要的测量指标，观察对不停跳冠状动脉搭桥术中心肌缺血的预防作用。

尼卡地平是一种新型L型钙离子拮抗剂，能抑制心肌与血管平滑肌的跨膜钙离子内流而不改变血钙浓度，血管选择性较强，在血管平滑肌作用胜于心肌。动物实验中选择性扩张冠状血管平滑肌，此作用产生时的血药浓度对心肌不产生负性肌力作用，对心律及心收缩力的影响极小。因而能改善冠状动脉供血，减少心肌耗氧。研究显示尼卡地平分布于缺血的细胞膜，可以改善组织灌注及代谢紊乱，抑制细胞钙内流，减轻线粒体钙超载，恢复三磷酸腺苷生成，减轻细胞内乳酸中毒，降低细胞内pH，从而改善心肌缺氧状态，减少心肌凋亡的发生。吗啡是具有心肌保护作用的阿片类药物，其机制为：吗啡激活心肌细胞的及阿片受体，通过百日咳毒素敏感型G蛋白偶联，蛋白激酶C 介导，使细胞膜和线粒体膜上的腺嘌呤核苷三磷酸敏感性钾离子通道开放，减少Ca2+超载和氧自由基形成，减轻缺血再灌注损伤时心肌的损伤;吗啡可抑制由肿瘤坏死因子-、白介素-1及白介素-诱导的中性粒细胞的活性和趋化作用。避免了这些炎症因子对心肌细胞的毒性作用。氢吗啡酮是吗啡的长效半合成衍生物，可刺激高位中枢和脊髓背角的阿片类受体产生强效镇痛作用。近年来有动物实验表明，氢吗啡酮可以减轻大鼠缺血再灌注损伤，其机制可能与抑制线粒体通透性转化孔开放有关。

肌钙蛋白I是反映心肌受损的特异性指标，能反映微小心肌病变和不稳定心绞痛，是早期诊断急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）最好的标志物。CK-MB 对诊断AMI的敏感性和临床特异性分别是96.8%和89.6%。本研究通过在不停跳冠状动脉搭桥手术中联合应用氢吗啡酮和尼卡地平，数据显示治疗组在T2、T3、T4时间点CK-MB显著低于对照组，T4时间点治疗组BNP和cTnI低于对照组，LVEF%明显高于对照组，治疗组患者术后呼吸机使用时间及住院时间明显小于对照组。

综上所述，氢吗啡酮联合尼卡地平在术中应用对心肌缺血及再灌注损伤有缺血预适应作用，可以减少缺血再灌注损伤所诱导的心肌细胞凋亡及坏死。该方案可有效的保护心肌细胞，减少患者患者住院天数，随着相关研究的继续发展，该方案将会获得更高的临床价值。

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基金项目：潍坊市卫健委科研项目计划（WFWSJK-2020-341）

第一作者：孟建，男，汉族，潍坊市中医院，麻醉科。通讯作者：张磊，男，汉族，潍坊市中医院，麻醉科，邮箱：zhanglein1ce@163.com。