江苏省药物临床试验数据远程核查的可行性初探

胡晨希 田媛 方萍 徐厚明

摘要：目的：为适应我省生物医药产业的迅速发展、现场检查资源短缺的矛盾日益突出、国内外疫情常态化等问题，本文旨在探索我省药物临床试验数据远程核查的可行性，并提出初步建议。方法：通过充分对实施药物临床试验远程核查的现实基础、必要准备进行分析，探索我省实施药物临床试验远程核查的可行性。结果与结论：国内外远程核查的技术指南、实践经验及我省较高的临床试验智能化水平为我省实施临床试验远程核查的可行性提供了现实基础，此外，远程临床核查的软、硬件条件及完善的行业标准是实现临床试验远程核查必要准备。

关键词：临床试验数据核查;远程核查;可行性;现实基础;必要准备

【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2021）14-02

药品注册核查是指为核实药品注册申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展的核查活动[1]，它是新药获批之前的重要环节，其中药物临床数据核查是其重要组成部分。目前，我国药品研制现场核查包括药物非临床试验数据核查、药物临床试验数据核查藥品研制现场核查。临床试验数据核查是临床试验结束后，对所受理品种开展药物临床试验注册现场核查，确保临床试验结果真实、准确和完整[2]。目前，临床试验数据核查主要包括新药临床试验、生物等效性试验的核查。

随着我国生物医药产业的发展，药品注册申报数量增长迅速，江苏省药品注册申请及获批数量均居全国首位。这也导致了我省单位接受检查数量逐年增加，检查资源存在相当程度的紧张，检查员资源与药品注册申报增长数量不匹配。特别是随着新冠疫情的常态化，检查员无法按时出勤或是被检查场地无法接收检查的情况也随之增多。同时，部分机构接收检查频率较高，存在重复检查现象。为缓解检查资源紧张，并面对疫情防控常态化趋势，本文旨在以江苏省为例探索远程核查在药物临床试验数据核查中应用的可行性，并提出相关建议。

1.药物临床试验远程核查实施的现实基础

1.1 国内外对远程核查的实践和探索

各国对远程检查的探索为临床试验远程核查提供了现实借鉴。如2020年9月，美国食品药物管理局（U.S. Food and Drug Administration， FDA）副局长在美国注射剂协会（Parenteral Drug Association， PDA）/FDA联合会议上指出，药品审批工作不会受COVID-19疫情的影响而延迟，FDA已对数百家企业进行了远程检查，并于2021年4月正式颁布了远程检查指南;日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency， PMDA）于2020年11月发布《远程检查程序作为符合性检查的一部分》，提出PMDA的检查员可以在PMDA办公室对试验和研究记录、文件等通过云系统和视频会议系统进行远程检查;2020年6月，欧洲药品管理局（European Medicines Agency， EMA）颁布了《COVID-19大流行期间GCP远程检查指南》[3]，指出进行远程《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice， GCP）检查是可行的，并对远程GCP检查的流程和要求进行了详细的说明，同年11月，EMA发布《GMP/GDP以及PMF远程检查指南》，对疫情期间进行远程检查的准备、实施及远程评估后报告、证书及后续现场检查计划要求进行了说明。

我国于2020年7月起成立境外非现场检查研究工作组，自11月开展进口药品远程非现场检查试点工作以来，已对辉瑞、阿斯利康、吉利德等公司进行了多个品种的境外远程非现场检查。省级层面也有不少省份对远程核查进行了探索，如，湖北省发布了《湖北省药品经营活动非现场检查指南（试行）》征求意见稿[4]、浙江省的药品生产智慧监管“黑匣子”工程、河南省药品监督管理局日常监管（含远程非现场监管）系统等。

1.2现有科学技术的发展

随着科学技术的进步，诸如互联网医疗的发展，使得医疗行为的全流程得到了覆盖[5];区块链技术的发展，能够有效解决国际医疗协作中的各种技术壁垒，实现国际远程会诊服务，适用于医院开展各类国际远程医疗业务[6]，能够保有统一数据，保证患者数据不可篡改并交给患者本人，为医疗科研、辅助诊断等提供稳固平台[7]。远程访问、远程交互等技术为临床试验远程数据核查提供了便利和可能。

1.3 临床试验核查的组织特点

药物临床试验现场核查是药品注册现场核查的一种，是确保临床试验过程规范与研究结果科学可靠的重要手段，也是药品监管的重要内容之一。临床试验现场核查主要关注临床试验条件与合规性、临床研究数据的真实完整性、委托研究的规范性等[8]。故与药品注册生产现场检查不同，药物临床试验现场核查是静态的检查，检查组主要通过对机构文件的查阅、研究资料及相关记录的核对、临床试验数据的采集和管理的核实来完成核查任务，是对研究项目实施过程的回顾与评价，对被检查单位的场地准备、设施调试等的要求均不高，不会对研究机构的正常诊疗或研究行为产生影响。同时，申办方、合同研究组织（Contract Research Organization， CRO）和相关服务提供者（例如医学影像、中心实验室）通常具备先进的远程通讯技术，这些都为远程核查提供了操作的可能性。目前临床核查过程中已有部分检查内容采取远程检查的方式，如远程随机化重现、远程数据溯源等。

1.4我省临床试验机构的发展水平及被检查频率

2020年，我省生物医药产业产值约占全国的六分之一，位居全国第一，十三五”期间共获批创新药15个，占全国近四成，药品注册申报和批准数量均居全国第一[9]。药物临床试验机构方面，“十三五”期间，我省大力推进药物临床试验机构（以下简称GCP 机构）建设，使得GCP机构分别增加79%，承接的新药研究项目数量亦逐年递增，截至2020年12月31日，我省GCP机构已增加至75家，均位居全国前列[10]。同时，随着医药产业的发展，也涌现了一批管理规范，项目承担经验丰富的优秀机构，以2020年3月至2021年10月我省承担的疫情期间联合核查任务为例，我省承担的生物等效性试验核查任务中，南京某公司有24个任务需核查，苏州A公司有11个任务需核查，苏州B公司有18个任务需核查，徐州某公司有15个任务需核查，以上四家核查任务数占总数比例为67%，所有核查任务均未发现真实性、一致性问题。较高的机构发展水平及检查频率也为远程核查提供了现实需求。

2. 实施药物临床试验远程核查的必要准备

2.1 远程检查的软件要求

目前，美国、欧盟等一些国家对远程检查都有相应的指导原则要求，如美国FDA的GMP审计和COVID-19远程审计指南[11]、医疗器械单一审核程序（MDSAP）的远程审计[12]，EMA的与GCP、GMP/GDP和PMF远程检查相关的指导意见[13]、欧盟关于COVID-19检疫令和旅行限制期间医疗器械通知机构审计的临时非常措施的指导意见[14]等。故而制定相关的指导原则或指南，是实施药物临床试验远程数据核查的必要准备。

2.2远程检查的硬件要求

依据FDA相关指南，各种技术方法可用于远程审计，包括但不限于[11]：视频会议;与电子邮件结合的电话会议;智能眼镜（光学安装的头部显示器）;其他适当的方式（建议使用屏幕共享技术）。故而，这些硬件要求也适用于临床试验远程数据核查。同时，依据临床试验数据核查的特点及关注内容，文档共享系统、医疗机构中可兼容远程审计的医院管理信息系统（Hospital Information System， HIS）、实验室信息管理系统（Laboratory Information Management System ， LIMS）、影像归档和通信系统（Picture Archiving and Communication Systems， PACS）、电子病例报告表（Electronic Case Report Form， eCRF）等系统、远程诊疗系统、中心实验室或样本分析机构可兼容远程审计的检验系统也会为远程检查有所帮助。

2.3远程检查的实施要求

远程检查与传统的现场检查有着明显的区别，远程检查的顺利实施除了软上述、硬件基本条件外，作为检查的派出单位或者组织者，需要制定一系列完整的标准操作规程。同时，远程检查与现场检查相比，有特殊的程序要求及检查前准备，故而，对检查员与被检查单位的培训也十分关键。此外，对于远程检查所必须的可兼容远程审计的HIS、LIMS、PACS、eCRF等系统，最好有统一的编写指令或软件行业标准。

3.展望与建议

3.1药物临床试验远程检查的优势分析

临床试验有效性和安全性数据是支持药品上市的重要依据，也是药品审评审批的关键内容，数据核查必须基于审评需要，在保证药物临床试验数据真实的情况下，需重点关注影响有效性和安全性评价的关键因素[15]。远程核查，可以使得审评专家已更加多元化的方式加入进检查活动中来，并可以根据现场检查的情况更加灵活的调整检查策略，使得临床数据核查更好的服务审评需求;同时，随着药物研发技术的发展及药物治疗领域的不断细分，远程核查可以更加方便的动用细分领域的相关专家，更好的服务新药的技术审评;第三，远程核查可以节约检查资源，进行非现场检查，检查员无需花费大量时间亲临现场，只需在固定的时间点进行网络连线，更具灵活性，检查员可以借助网络技术迅速地在检查单位各个场景、项目中进行灵活切换，人力资源利用效率将得到有效提升[16];最后，2020年发布的《药物临床试验质量管理规范》（下文简称新版GCP）要求“临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯至记录的创建者或者修改者，保障所采集的源数据可以溯源” [17]，临床数据核查远程检查的实施也将大力推动GCP机构信息化能力的建设，更好的服务于《药品临床研究质量管理规范》的实施。

3.2药物临床试验远程检查的面临的挑战及建议

目前，我国尚未有相关法律法规对药品的远程检查进行规定，同时，各被检查单位的硬件水平不一致，也为远程核查提出了挑战。建议出台相关的指导性文件，对临床试验远程核查进行指导。此外，远程核查对前期准备要求较高，重要的是要评估被检查者是否符合技术要求，以提供远程访问电子系统的机会，并保持与检查人员的沟通和支持，这些系统的技术细微差别以及信息技术政策（检查方和执行检查的监管机构的信息技术政策）可能会带来更多的挑战。同时，我国尚未有临床试验远程数据核查的先例，对于临床试验的数据远程核查可以先从不涉及病历研究的生物样本分析单位或中心试验室开始试点，积累经验后再逐步扩大至临床研究机构。

参考文献：

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[2].张正付，王佳楠. 基于审评需要的药物临床试验数据核查[J].中国临床药理学杂志，2019，35（23）：3162-3164.

[3].EMA. Guidance on remote GCP inspections during the COVID-19 pandemic. Jun 10， 2020. Retrieved Jun 11， 2020 from https：//www.ema.europa.eu/documents/regulatory-procedural-guideline/guidance-remote-gcp-inspections-during-covid-19-pandemic_en.pdf.

[4].湖北省藥品监督管理局. 关于公开征求《湖北省药品经营活动非现场 检查指南（试行）》意见的通知. [EB/OL]. （2021-07-01） http：//fda.hubei.gov.cn/zfxxgk/zc/qtzdgkwj/qtwj/202107/t20210701_3623784.shtml.

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[14].Medical Device Coordination Group Document， MDCG 2020-4—European Commission， MDCG 2020-4 https：//ec.europa.eu/health/sites/health/files/md_sector/docs/md_mdcg_2020_4_nb_audits_covid-19_en.pdf. Accessed 13 Nov 2020.

[15].张正付，王佳楠. 基于审评需要的药物临床试验数据核查.中国临床药理杂志[J]. 2019，12（35）：3162-3164.

[16].林凡钰， 柳鹏程等. 非现场检查工作挑战及美欧经验借鉴研究[J]，中国食品药品监管，2021，6：48-57.

[17].国家药品监督管理局. 国家药监局、国家卫生健康委关于发布药物临床试验质量管理规范的公告 [EB/OL]. （2020-04-26） https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/20200426162401243.html.

作者简介： 胡晨希（1987.10）女，汉族，江西省赣州市，硕士研究生，主管药师，药品检查

田媛（1993.9）女，汉族，四川省遂宁市，硕士研究生，临床检查

方萍（1978.1）女，汉族，浙江上虞，本科，高级工程师，化妆品和临床检查

通讯作者 ：徐厚明（1974.08）男，漢族，江苏省扬州市，博士研究生，主任药师，药品检查