介孔二氧化硅纳米粒子在癌症治疗中的应用研究

唐昭敏 龙红雨 苏茂丽 王郁东 孙瑞

摘要：纳米技术特别是癌症治疗的药物传递系统为医学应用开辟了新的研究领域。介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）由于其独特的物理化学性质和良好的生物相容性而受到越来越多的关注，被作为药物载体而广泛应用于癌症治疗。在这篇综述中，我们介绍了介孔二氧化硅纳米颗粒在药物传递方面的一些重要特征，讨论了MSNs的载药方式，并重点介绍了MSNs在癌症治疗中的表面功能化应用，包括靶向策略、刺激响应性药物释放机制、以及细胞膜伪装策略。

关键词：介孔二氧化硅;癌症治疗;靶向;刺激响应

【中图分类号】R730.4             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）09--02v

癌症是目前世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。根据《世界癌症报告》，预计全球每年新发癌症病例将从2018年的1800万人增加到2040年的2700万人，上升50%[1]。目前癌症的治疗方法有手术、放疗、化疗、免疫治疗以及联合治疗等。其中化疗仍然是多种癌症的首选治疗方式，但化疗药物存在稳定性差、缺乏组织特异性、半衰期短等问题，不仅导致严重的毒副作用，而且使化疗药物在肿瘤组织内浓度低，不能达到治疗目的。纳米技术的出现为化疗药物的有效递送和响应性释放提供了强有力的工具[2]。其中无机纳米颗粒作为药物载体可将抗肿瘤药物递送到靶点部位，响应肿瘤微环境特定的内部刺激因子实现药物的可控释放[3]。

介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）作为无机纳米颗粒中的代表，由于具有较高的比表面积和孔体积、可调的尺寸和孔径，以及易于表面功能化修饰等特点引起了研究者的广泛关注[4]。MSNs良好的生物安全性和生物降解性，以及制备过程的简便性，使其在生物医学研究中扮演着非常重要的角色。本文介绍了MSNs的载药方法以及表面功能化，并讨论MSNs在癌症治疗中的应用。

1.载药方式

MSNs可通过静电吸附或疏水作用装载药物，也可通过化学键将药物接枝到MSNs表面或内部孔道[5]（如图1所示）。载药方式中最常见的方法就是将MSNs与药物混合[6]。正硅酸乙酯合成过程中水解使MSNs表面产生大量带负电的-OH。因此，带正电荷的药物更倾向于吸附在MSNs表面。MSNs表面可以修饰各种官能团来提高药物与MSNs之间的静电吸引力，如羧基、胺基或巯基等。Song等人[7]制备了氨基和羧基功能化的介孔二氧化硅，将阿霉素（DOX）和顺铂（Pt）负载到MSNs内部，牛血清白蛋白（BSA）负载到外壳。载药量结果表明，氨基和羧基功能化可以提高纳米粒对DOX、Pt和BSA携载量，牛血清白蛋白的负载量可达到33%。另一种载药方式是将疏水性药物溶解在有机溶液中，然后与MSN溶液混合，最后通过纯化和真空干燥去除溶剂得到载药MSNs。

一些治疗药物还可以通过化学反應偶联到MSNs表面。Yan等人[8]将阿霉素（DOX）通过“点击化学”成功地修饰在具有酸可裂解柠檬键的介孔二氧化硅纳米颗粒上，制备了DOX-MSN纳米药物，当MSNs接近酸性肿瘤区域或进入内体或溶酶体时，由于pH变化，酸响应键断裂，实现药物的可控释放。

2.表面功能化

MSNs表面功能化对其物理化学性质起着关键作用。下面主要从靶向策略、刺激响应性药物释放以及细胞膜伪装策略来进行介绍MSNs的表面功能化[9]。

2.1 靶向策略

纳米药物载体利用肿瘤组织的增强渗透性和滞留效应（EPR）聚积在肿瘤部位。但纳米药物载体缺乏组织特异性，且面临着肿瘤血管闭塞或栓塞，以及肿瘤间质压力增加等问题[10]。为提高抗癌药物在特定部位的有效浓度，通常将不同的靶向配体，如抗体、适配子、多肽、叶酸、维生素、蛋白质等修饰到MSNs表面，以特异性识别肿瘤细胞上过表达的受体。

基于亲和力和特异性，抗体是应用最广泛的靶向配体之一。Zhuang等人[11]将人表皮生长因子受体2（HER2）单链抗体作为靶向剂，设计了一种生长因子靶向的刺激响应型介孔二氧化硅给药纳米系统。该纳米系统具有较高的载药量和良好的生物相容性。肿瘤靶向实验显示，通过HER2抗体介导的内吞作用，极大地增强了细胞对纳米颗粒的摄取，更重要的是体内外抑瘤实验表明该纳米系统可以有效地抑制HER2乳腺癌的生长。

叶酸（FA）是一种非免疫原性的水溶性B组维生素，它可以选择性地与人体癌细胞表面过表达的叶酸受体（FR）结合，因此也广泛应用于纳米载体实现主动靶向。Cheng等人[12]引入FA制备得到叶酸靶向的纳米粒MSNs-DOX@PDA-PEG-FA。体外细胞实验证明，该纳米粒具有显著的靶向性，与不含叶酸靶向配体纳米粒相比，FA靶向的纳米粒具有更高的体外抗肿瘤活性。

2.2 刺激响应性

2.2.1pH响应

与正常组织相比，肿瘤组织的pH值（<6.8）低于正常组织（7.4）。这是因为在肿瘤组织中糖酵解和乳酸产生的速率非常高，这种现象被称为“Warburg”效应[13]。与主要通过线粒体氧化磷酸来满足能量需求的正常细胞不同，癌细胞更喜欢有氧糖酵解来产生能量和新陈代谢。由于代谢改变，肿瘤细胞产生会大量乳酸，导致细胞外基质酸化。因此，根据pH值的差异可以设计出不同pH响应的药物释放系统。

Feng等人[14]利用对pH敏感的甲基丙烯酸（MA）制备了一种双重给药纳米系统MSN@p（NIPAM-co-MA），该系统能根据肿瘤微环境特有的pH和温度变化释放药物。在pH值为7.4时，表面聚合物涂层膨胀堵塞MSNs的孔道，避免药物提前释放。当纳米颗粒进入细胞内，随着环境pH降低伴随热效应，导致表面聚合物收缩并脱落，迅速释放药物，从而抑制癌细胞的增殖和转移。

2.2.2氧化还原响应

氧化还原电位广泛存在于肿瘤组织中，被认为是药物释放的有效生物触发器。谷胱甘肽（GSH）在细胞外间隙的浓度（2 μM）远低于胞浆浓度（10 mM），且GSH在肿瘤细胞中的水平是正常细胞的数倍[15]。Cui等人[16]通过含二硫基壳寡糖和羧甲基壳聚糖与MSNs纳米颗粒自组装，实现了抗肿瘤药物阿霉素的靶向递送。在高浓度GSH作用下，DOX@MSNs-COS-SS-CMC中二硫键断裂，药物突发释放，从而诱发HeLa细胞凋亡。

2.2.3酶响应

酶是生物系统的重要组成部分，在大多数生理过程中起着至关重要的作用。酶的表达和活性与癌症等疾病有关。与正常组织相比，某些特定酶在肿瘤组织中过度表达。特定酶表达水平的变化不仅可以用来刺激药物释放，还可以作为早期疾病诊断的指标[17]。Kalpesh Vaghasiya等人[18]合成了基质金属蛋白酶-2（MMP-2）响应型介孔二氧化硅纳米颗粒。胶原蛋白包裹的顺铂MSN（Cis-col-MSN）首先通过EPR效应富集在肿瘤部位，当与肿瘤部位过表达的MMP-2接触时，Cis-col-MSN表面的胶原裂解，进而刺激抗肿瘤药物顺铂的释放。

2.2.4温度响应

疾病的过程伴随温度变化，如炎症或感染会导致体温大幅升高。由于肿瘤细胞的温度高于周围正常细胞，因此可以设计能响应肿瘤细胞内温度变化的药物传递系统，选择性地释放药物[19]。Guo等人[20]以二茂铁修饰介孔二氧化硅（MSN-Fc）和β-环糊精-聚（N-异丙基丙烯酰胺）（β-CD-PNIPAM）星形聚合物为载体，通过主-客体作用制备了温度和H2O2响应的纳米粒子，当温度高于PNIPAM低临界温度（LCST）时，复合纳米粒子被破坏，DOX从纳米颗粒中逐渐释放。

2.2.5其它刺激响应

与上述内部刺激信号相比，利用外部刺激信号可以研发出更精确、易操控的刺激响应性药物传递系统，将药物的毒副作用降至最低[21]。在外部刺激中，光作为一种快速、非侵入性的刺激信号，可被运用来控制药物的输送，如红光、蓝光、紫外光和近红外光[22]。与其他光相比，近红外光对生物组织的损伤较小、组织穿透能力强，可用于活体荧光成像。因此，近红外光响应广泛应用于药物传递系统。Lu等人[23]制备了介孔二氧化硅包裹的硫化铋纳米粒子（Bi2S3@MSNs），用于治疗高度恶性骨肉瘤。Bi2S3@MSNs具有良好的光热效应和药物包封率（99.85%）。Bi2S3@MSNs （Bi2S3@MSN/DOX）对近红外光高度敏感，可以减少药物在正常组织中的释放和副作用。

磁场作为外部刺激信号，可以定向引导纳米颗粒到达肿瘤部位。Chen等人[24]以超顺磁性MnFe2O4@Co Fe2O4为核，介孔二氧化硅为壳制备了一种核壳结构材料，负载药物后能定向到达靶点部位，在外界交变磁场的作用下控制药物的释放。

2.3 细胞膜伪装

随着纳米技术的快速发展，细胞膜伪装纳米粒子因良好的物理化学性质和生物相容性而备受关注。目前，来源于红细胞、血小板、T细胞和干细胞等的细胞膜已经成功地应用于制备细胞膜伪装的MSNs。

与正常细胞相比，肿瘤细胞膜表面具有高的親和性粘附域[25]，使肿瘤细胞能够相互结合。同时，肿瘤细胞膜通常高表达Ca2+依赖性蛋白，介导肿瘤细胞的黏附和靶向能力。因此，肿瘤细胞膜也常被用来包裹纳米颗粒。Zhao等人[26]将中药异欧前胡素（ISOIM）装载于介孔二氧化硅，然后包裹在淋巴瘤细胞膜内构建一种新型的纳米靶向药物传递系统CCM@MSNs-ISOIM。该纳米药物传递系统具有免疫逃逸、高载药量、低pH值敏感性、阻断淋巴瘤细胞周期和促进细胞凋亡等特点。

3. 结语

MSNs由于独特的物理化学性质被用于肿瘤治疗的药物传递系统。对其表面功能化避免了药物过早释放，促进药物在肿瘤区域富集，减少副作用，进而提高癌症治疗效率。虽然基于MSNs的药物传递系统已经取得了巨大的进展，但仅局限于动物模型，其临床应用还需要大量工作。相信随着越来越多的研究者投入到MSNs的研发中，MSNs的临床应用在未来一定会取得突破性的成就，这将对人类健康产生深远的影响，具有重要的经济价值。

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