细胞焦亡在疾病治疗中的研究进展

李东晓 邵龙飞 江一帆 席廷杰

【摘要】细胞焦亡是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式，其广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展，并发挥重要作用，对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用，为临床防治提供新思路。本文主要简述细胞焦亡的分子机制及在疾病治疗中的研究进展。

【关键词】细胞焦亡、分子机制、疾病治疗

生物体中的细胞，按照正常的个体的生长和发育进行着有序的生活。细胞死亡随时都会发生，这是生物界普遍存在的生命现象，当细胞的正常的生长受到某些病原微生物的强烈刺激或自身的机制出现某种难以修复的问题时，就会启动细胞死亡。细胞死亡分为程序性死亡和非程序死亡，其中包括细胞坏死、细胞凋亡及细胞焦亡。细胞焦亡是一种程序性死亡，不同于细胞凋亡或坏死，细胞焦亡是一种细胞接受刺激（病原微生物或化疗药物等）后，由GSDM家族蛋白介导质膜穿孔并伴随着炎性分子释放的细胞程序性死亡的方式，在这个过程中通常但并不总伴随炎性半胱氨酸-天冬氨酸酶活化。在形态上.焦亡的细胞呈现出细胞核凝集、DNA片段原位标记染色阳性及在多细胞生物的生长、发育和体内平衡中起着重要作用。近年来，细胞焦亡成为PCD领域的研究热点，随着调控焦亡的信号通路逐漸阐明，研究人员也发现细胞焦亡在人类多种疾病中所产生的巨大影响。本文从细胞焦亡的分子机制和在疾病治疗中的进展进行阐述。

1细胞焦亡的分子机制

细胞焦亡主要依靠炎症小体激活caspase家族的部分蛋白，使其切割gasdermin蛋白，激活gasdermin蛋白，活化的gasdermin蛋白转位到膜上，形成孔洞，细胞肿胀，胞质外流，最终导致细胞膜破裂，细胞焦亡。细胞焦亡亦有经典通路与非经典通路之分。细胞焦亡的经典途经是主要是caspase-1介导的，Caspase （cysteinyl aspartate specific proteinase）是一种含有半胱氨酸的内源性天冬氨酸蛋白水解酶，是生物体通过调节细胞死亡和炎症来维持稳态的重要基因家族[15]。caspase已被广泛分类为凋亡性（哺乳动物中Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7、Caspase-8和Caspase-9）和炎症性（人类Caspase-1、Caspase-4、Caspase-5、Caspase-12和小鼠Caspase-1、Caspase-11和Caspase-129）l16]。caspase-1通路通过炎症小体感知危险，招募并活化caspase-1，caspase-1切割并激活IL-18，IL-1β等炎症因子，切割GSDMD的N端序列，使其结合到膜上产生膜孔，导致细胞焦亡。

在细胞焦亡的非经典通路中，人源的caspase-4，5，鼠源的caspase-11，则可以直接与细菌的LPS等接触激活，然后通过切割GSDMD，并间接的激活caspase-1，引发焦亡。非经典细胞焦亡途径主要是依赖于Caspase-4/Caspase-5/Caspase-11的激活，当细胞质内受到内毒素刺激后，Caspase-4/Caspase-5/Caspase-11（小鼠Caspase-11的人类对应物Caspase-4/Caspase-5）可与LPS的保守结构脂质A直接结合，引起寡聚化导致激活，进一步切割GSDMD，引起GSDMD的N末端裂解出来定位到细胞膜形成膜孔。

2疾病治疗中的进展

2.1细胞焦亡与肝癌

在我国的恶性肿瘤的研究报告中，肝癌的致死率位于前列，因此要有效治疗肝癌尤为重要。研究表明细胞焦亡在肝癌中的作用有着极为重要的意义，其中报道表明印度黄酮（Euxanthone）能够显著抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导其细胞的死亡，其机制与印度黄酮能够激活Caspase-1依赖的细胞焦亡信号转导通路有关。NLRP3炎症体可促进Caspase-1的活化，活化的Cas-pase-1诱导细胞焦亡。Wei等研究了NLRP3炎症体在肝癌组织和相应的癌旁组织中的表达，结果发现与癌旁组织相比，肝癌组织中NLRP3炎症体的表达显著降低，且 NLRP3炎症体的表达水平与肝癌临床分期和病理分级呈负相关，表明NLRP3炎症体表达可抑制肝细胞癌的疾病进展。

2.2细胞焦亡与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心血管系统疾病中最常见的疾病，以血管内膜形成粥瘤或纤维斑块为特征，主要累计大动脉和中等动脉，致管壁变硬、官腔狭窄和弹性减弱，引起相应器官缺血性改变。caspase-1等细胞焦亡相关分子通过损害血管内皮细胞功能，参与粥样斑块的形成，并影响斑块的稳定性。研究证实存在于AS病变中的氧化型低密度脂蛋白和胆固醇结晶等物质可激活NLRP3炎症小体，从而使caspase-1活化，导致小鼠巨噬细胞发生焦亡，促进AS的发展和斑块的破裂。吸烟是AS的危险因素之一，香烟中的尼古丁可通过活性氧（ROS） -NLRP3信号通路触发内皮细胞和巨噬细胞焦亡，是加重AS病情的重要因素。有研究者发现AS患者的NLRP3炎症小体明显增加，于此同时NLRP3基因沉默后可以抑制炎症反应，延缓AS斑块的发展，且 AS患者caspase-1高度表达，其水平与患者疾病的严重程度呈正相关。应用caspase-1抑制剂Ac-YVAD-CHO后，能显著地抑制AS斑块的TUNEL阳性反应。除此之外，AS患者的斑块中存在大量死亡细胞，这些细胞释放的IL-1β、IL-18和趋化因子等，加重炎症反应，促进斑块破裂和血栓形成。因此，细胞焦亡在AS 的发生和发展中发挥着重要作用。

2.3细胞焦亡与代谢性疾病

因代谢障碍或代谢旺盛等原因引起的疾病称为代谢性疾病，常见的有糖尿病、痛风、糖尿病性心肌病等。以2型糖尿病为例，2型糖尿病是一种无菌性炎症疾病，肥胖诱导的胰岛素抵抗和胰腺中胰岛β细胞功能的紊乱是其主要的特征。此外，还可在胰腺中观察到胰岛淀粉样多肽的聚积，它容易被树突状细胞和巨噬细胞摄取。研究显示，用人胰岛淀粉样多肽刺激致敏骨髓源性树突状细胞和巨噬细胞可引起NLRP3的活化，进而激活caspase-1 ，最后引起IL-1β的产生;而这一炎症过程的产生最后引起了细胞焦亡，并促进了2型糖尿病的进展与胰岛素依赖性糖尿病的发牛。

3总结

细胞焦亡是机体的一种程序性死亡，其本质也是一种促炎性的细胞死亡，对机体组织的正常生理功能和形态维持着重要作用。其在某些病理过程中担任主角同时，也在严重病理损伤的发生和临床疾病的发生、发展及转归中也起到了一定的作用。因此，对细胞焦亡的特征、发生机制以及其与相关疾病的关系进行研究，可为疾病的预防与治疗提供新的思路及有效的药物靶点。

参考文献

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作者简介：李东晓，男，汉，1998年12月份生，河南许昌人，学生新乡医学院三全学院2018级医学检验技术，研究方向，生命科学