微小RNA调节VEGFA在消化道肿瘤的研究进展

马永祥

【摘要】miRNA是小的非编码RNA，涉及各种基因的转录后调节，其失调可导致肿瘤发生。它们可能通过调节参与细胞过程的不同基因来发挥癌基因或抑癌基因的作用。miRNA调控的基因之一是VEGFA，它负责血管生成，该过程在肿瘤发展中起重要作用，因为它负责肿瘤生长所需营养的运输。本文对消化道肿瘤中miRNA调节VEGFA的作用方面作一综述。

【关键词】miRNA;VEGFA;消化道肿瘤

1. 介绍

近年来研究发现，miRNA与消化道恶性肿瘤有密切联系， 在消化道恶性肿瘤的发生发展和恶性肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移等过程中发挥重要作用。由于miRNA在消化道恶性肿瘤细胞中的表达与正常组织细胞中有很大差异，miRNA逐渐成为肿瘤研究的新热点。随着研究的深入，miRNA在消化道恶性肿瘤中的相关机制逐渐清晰。

微小RNA（microRNA，miRNA）是一类内生的、长度约为20-24个核苷酸的小RNA，其在细胞内具有多种重要的调节作用。早在1993年，RC Lee等首次在线虫体内发现了这种非编码的RNA，从此拉开了miRNA的序幕。最近二十多年来， 这类基因的广泛性和多样性逐渐被揭示出来， 目前已鉴定出近万种miRNA， 广泛分布于动植物和病毒中， 在不同物种间高度保守。人类miRNA也有近千种， 调控大约1/3的基因表达， 参与细胞增殖、分化、凋亡、代谢、炎症、免疫应答等多种生物学过程。多项研究表明，miRNA在各种癌症中过度表达，并参与肿瘤增殖、分化、侵袭和转移。MiRNA通过与其靶mRNA的3'非翻译区（UTR）结合来调节基因表达，导致后者的转录抑制或降解。它们可能通过调节参与细胞过程（如增殖、凋亡、转移、细胞信号传导、代谢和血管生成）的不同基因来发挥致癌基因或抑癌基因的作用。

血管生成或从现有血管中生长新血管对肿瘤生长和发育所需的营养供应至关重要。血管生成在肿瘤发生、发展中起着重要作用;因此，它被认为是癌症治疗的重要目标。几项研究表明血管生成受血管内皮生长因子（VEGF）的调节，VEGF在调节内皮细胞功能如增殖、侵袭和迁移中起着非常重要的作用。血管内皮生长因子主要负责血管生成，也可能促进细胞增殖。它是二聚体糖蛋白家族的一部分，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E，它们由各种类型的细胞（包括癌细胞）分泌。该基因在各种生物过程中发挥着重要作用，包括伤口愈合和女性生殖周期，强调了其调控表达的必要性。多项研究表明，VEGFA在各种癌症中的表达增加。它可以激活信号通路，从而导致癌细胞的增殖、分化、迁移和侵袭。

2. 食管癌

食管癌是最常见的消化道肿瘤之一，全球发病率为3.2%，病死率为5.3%[10]，我国食管癌的发病率达7.97%，居各类恶性肿瘤的第6位，病死率居第4位[11]。尽管手术技术和术前化疗的进步提高了生存率，但大多数患者由于诊断较晚而无法进行手术切除。转移性扩散、复发以及对化疗和放疗的抵抗导致食管癌预后不良。

在体外和体内进行的研究表明，增加miR-126表达导致VEGFA的直接抑制和食管癌中细胞增殖和肿瘤生长的减少。结果表明VEGFA是miR-126的直接靶标，该miRNA的过表达能够通过作用于食管癌细胞系中的VEGFA通路来抑制肿瘤生长[7]。miR-1224-5p通过靶向TNS4抑制体外细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭以及体内肿瘤生长，随后促进EGFR的自噬降解，抑制下游EFNA1/Epha2和VEGFA信号通路。

3. 胃癌

全球范围内胃癌发病率为第5位，病死率为第3位。在我国，胃癌发病率位于第2位，病死率位于第3位，并呈逐年上升趋势。胃癌形成和发生受多种因素共同影响，饮食习惯、环境因素、Hp感染等相互作用慢性发展。70%的胃癌患者在被诊断时已经是局部晚期或发生转移，这使得手术切除变得困难。尽管胃癌的治疗取得了进展，但包括化疗和放疗在内的常规胃癌疗法对延长生存期的影响是有限的。

miR-126可以通过3'UTR中的结合位点与VEGF-A相互作用，恢复miR-126在胃癌细胞系中的表达不仅可以在体外降低VEGF-A的表达，而且可以通过减少体内微血管的形成来抑制肿瘤的生长。miR-126在胃癌血管生成中起重要作用，异位表达miR-126可显著抑制VEGF-A的表达，从而抑制胃癌细胞的增殖和生长。HGF诱导肿瘤血管生成的机制，通过激活VEGF的表达，HGF不仅直接诱导内皮细胞的增殖和迁移，而且触发肿瘤细胞的血管生成转换。Si等研究发现VEGF在体内外过表达miR-26a/b或抑制miR-26a/b时的表达与HGF的表达趋势相同。总之，miR-26a/b作为靶向HGF-VEGF信号通路的上游基因，促进胃癌的增殖、迁移和血管生成。这两种miRNA的过表达导致直接抑制VEGFA表达，减少细胞增殖和血管生成过程，从而抑制小鼠的肿瘤生长。胃癌中的另一项研究分析了miR-874对VEGFA基因的影响，并证明该miRNA的过表达抑制STAT3基因表达，导致VEGFA表达受到抑制，并在体外和体内减少肿瘤生长和血管生成。结果表明miR-874过表达可能通过作用于胃癌中的JAK/STAT通路来抑制VEGFA通路、血管生成和肿瘤生长。

4. 结直肠癌

结直肠癌全球发病率居消化道肿瘤首位。我国结直肠癌的全国发病率位居第3位，病死率位居第5位，多数患者发现时已属于中晚期]。

结直肠癌通路的相关蛋白受miRNA调控，因而miRNA对结直肠癌细胞的增殖、侵袭作用明显。通过编码促/抑血管生成因子相关miRNA，可达到促/抑血管生成的作用。miR-590-5p在小鼠体内的过度表达抑制了血管生成、肿瘤生长和肺转移。核因子90（NF90）是血管内皮生长因子（VEGF）mRNA稳定性和蛋白质合成的正调控因子，是miR-590-5p的直接靶点。NF90的过表达恢复了VEGFA的表达，恢复了miR-590-5p引起的肿瘤血管生成的丢失。研究发现miR-590-5p是一种抗肿瘤miR，通过一种涉及NF90/VEGFA信号轴的新机制抑制结直肠癌血管生成和转移，突出了miR-590-5p作为人类结直肠癌治疗靶点的潜力。Hong等研究发现miR-520a是VEGFA的直接靶点，而ATAD2可以通过增加miR-520a的表达来抑制VEGFA的分泌，从而减少结直肠癌中的血管生成。Chen等研究发现miR-150-5p在体内外对大肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成均有抑制作用，转染VEGFA表达质粒可逆轉其抑制作用，结果表明MiR-150-5p在结直肠癌中充当肿瘤抑制因子，其中它通过直接抑制VEGF-A来灭活Akt/mTOR信号传导。

由于多数消化道肿瘤的患者在确诊时已是晚期，且总体预后较差，因此消化道肿瘤在所有癌症类型中死亡率较高。临床实践表明，针对miRNA的检测与靶向治疗对于消化道肿瘤的早期诊断和治疗非常重要。本文综述了miRNA调节VEGFA的作用与常见的消化道肿瘤的关系，可作为治疗消化道肿瘤的潜在治疗靶点。总之，miRNA被广泛用作许多癌症的生物标志物。各种研究表明，miRNA可以通过激活或抑制信号通路直接或间接作用于VEGFA基因的表达，研发肿瘤特异性的诊断技术和治疗药物， 拟为未来肿瘤的防治打开一扇新的大门。

参考文献：

[1]Fan H，et al. MicroRNA-301b-3p accelerates the growth of gastric cancer cells by targeting zinc finger and BTB domain containing 4.2019Nov;215（11）：152667.

[2]Katz B，et al.MicroRNAs in Ovarian Cancer.2015 Sep;46（9）：1245-56.

[3]Qin C，et al. MicroRNA 302a inhibits cell proliferation and invasion， and induces cell apoptosis in hepatocellular carcinoma by directly targeting VEGFA.2017 Nov;16（5）：6360-6367.

[4]Wang Y，et al. New insights into the regulatory role of microRNA in tumor angiogenesis and clinical implications.2018 Feb 7;17（1）：22.

[5]Chen H，et al. Reduced miR-126 expression facilitates angiogenesis of gastric cancer through its regulation on VEGF-A.2014 Dec 15;5（23）：11873-85.

[6]Zhang X，et al. miR-874 functions as a tumor suppressor by inhibiting angiogenesis through STAT3/VEGF-A pathway in gastric cancer.2015 Jan 30;6（3）：1605-17.

[7]Kong R，et al. The crucial role of miR-126 on suppressing progression of esophageal cancer by targeting VEGF-A.2016 Jul 28;21：3.

[8]Liang H，et al. Hypoxia induces miR-153 through the IRE1α-XBP1 pathway to fine tune the HIF1α/VEGFA axis in breast cancer angiogenesis.2018 Apr;37（15）：1961-1975.

[9]Shah NM，et al. Understanding the role of NRF2-regulated miRNAs in human malignancies.2013 Aug;4（8）：1130-42.

[10]Bray F，et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.2018 Nov;68（6）：394-424.

[11]He Y，et al. Incidence and mortality of esophagus cancer in China， 2008-2012.2019 Jun;31（3）：426-434.

[12]Shi ZZ，et al. The miR-1224-5p/TNS4/EGFR axis inhibits tumour progression in oesophageal squamous cell carcinoma.2020 Jul 30;11（7）：597.

[13]Li B，et al. MicroRNA-377 suppresses initiation and progression of esophageal cancer by inhibiting CD133 and VEGF.2017 Jul 13;36（28）：3986-4000.

[14]左婷婷，鄭荣寿，曾红梅，张思维，陈万青.中国胃癌流行病学现状[J].中国肿瘤临床，2017，44（01）：52-58.

[15]Si Y，et al. miR-26a/b Inhibit Tumor Growth and Angiogenesis by Targeting the HGF-VEGF Axis in Gastric Carcinoma.2017;42（4）：1670-1683.

[16]练磊，兰平.国家卫健委中国结直肠癌诊疗规范解读（2020版）——外科部分[J].临床外科杂志，2021，29（01）：10-12.

[17]Zhou Q，et al. MiR-590-5p inhibits colorectal cancer angiogenesis and metastasis by regulating nuclear factor 90/vascular endothelial growth factor A axis.2016 Oct 13;7（10）：e2413.

[18]Hong S，et al. ATAD2 silencing decreases VEGFA secretion through targeting has-miR-520a to inhibit angiogenesis in colorectal cancer.2018 Dec;96（6）：761-768.

[19]Chen X，et al. miR-150-5p suppresses tumor progression by targeting VEGFA in colorectal cancer.2018 Nov 26;10（11）：3421-3437.