同型半胱氨酸的临床诊断价值

王璐 刘敏

同型半胱氨酸（homocystrine ， HCY）自1932年被发现以来一直受到很多猜测。它是蛋氨酸和半胱氨酸正常生物合成的中间产物，一种通过膳食蛋氨酸去甲基化产生的含硫氨基酸，在动物蛋白中含量丰富。它以四种不同的形式存在于血浆中：大约1%作为游离硫醇循环，70-80%与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合二硫化物，20-30%与自身结合形成二聚体同型半胱氨酸或其他硫醇。

1.高同型半胱氨酸血症的生化基础

高同型半胱氨酸血症被定义为一种医学病症，其特征是血液中的HCY水平异常高（超过15μmol/L）。健康人空腹血浆中HCY的总浓度较低，使用高效液相色谱法检测其水平是5.0-15.0μmol/L，使用免疫测定方法评估时为5.0-12.0μmol/L。因此HCY浓度为16-30μmol/L时归为中低等水平，31-100μmol/L是中等水平，高于100μmol/L归为严重的高同型半胱氨酸血症。

1.1 与HCY代谢有关的酶的主要基因突变有关，形式罕见但严重。

高同型半胱氨酸血症可能由参与HCY代谢的酶的遗传缺陷引起，所涉及的酶可能为5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶、甲硫氨酸合酶和胱硫醚-β-合酶。在世界范围的不同人群中检测到发病率最高的一种是5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶，它与轻度（13-24μM）和中度（25-60μM）高同型半胱氨酸血症有关。研究显示，引起总同型半胱氨酸适度升高，最常见的酶缺陷是MTHFR基因编码区的点突变，即核苷酸677处的C替换为T，该突变与热不稳定MTHFR变体相关。严重高同型半胱氨酸血症和经典同型半胱氨酸尿症（先天性同型半胱氨酸尿症）的最常見遗传因素被认为是胱硫醚-β-合酶纯合子缺乏，导致空腹总同型半胱氨酸增加40倍。严重高同型半胱氨酸血症的其他罕见原因被认为是MTHFR纯合子缺乏、甲硫氨酸合酶缺乏和由于维生素B12遗传疾病导致的甲硫氨酸合酶活性受损代谢。

1.2遗传和环境因素导致的HCY水平中度升高，多常见。

HCY水平与人体的生理机能和个人的生活习惯有关。长期营养缺乏，血液中叶酸、维生素B6和维生素B12浓度低，总同型半胱氨酸水平就高，总体呈负相关;因此，这类人群患高同型半胱氨酸血症的风险增加。各种干扰叶酸、维生素B6和B12的药物和疾病都会增加血浆同型半胱氨酸的浓度。素食者患高同型半胱氨酸血症的风险可能更高，但这种差异可能并不显着。高同型半胱氨酸血症的患病率可能因人群而异，还取决于年龄和饮食。实验证明，年龄增加、男性、吸烟、喝咖啡、高血压、高血脂、高肌酐和错误饮食能使HCY浓度升高。另外，肾功能障碍和甲状腺功能障碍、癌症、银屑病和糖尿病以及老年和更年期等多种疾病被认为与中度升高的同型半胱氨酸浓度有关。肾脏是清除血浆HCY的主要途径，HCY升高是由于肾脏对同型半胱氨酸的代谢缺陷同时伴随血清肌酐升高。研究发现，慢性肾病患者与动脉粥样硬化血栓形成血管疾病患者相比，总同型半胱氨酸水平要高出很多，这可能是导致慢性肾病患者血管并发症高发的原因。

2.同型半胱氨酸与神经系统

一项发现HCY对中枢神经系统的直接影响的评估实验涉及通过两种不同的向中枢神经系统给药的方法（压力喷射和离子导入）局部应用HCY。细胞外记录取自大脑皮层、小脑和中脑的神经元。两种给药方法表明HCY似乎对神经元有兴奋作用，这一发现可能解释了与氨基酸代谢紊乱相关的神经系统症状。一些研究还表明，HCY水平升高可能与心理健康的改变有关，例如认知障碍、痴呆、抑郁、阿尔茨海默症和帕金森氏病。

HCY作为神经递质的作用：HCY及其相关化合物可能具有兴奋性激动剂的作用。还表明，HCY除了作为激动剂外，还作为共激动剂位点的部分拮抗剂。在正常的生理条件下，HCY在低于20μmol摩尔浓度时不会引起毒性。然而，当头部外伤或中风时甘氨酸水平会升高，在这种情况下，HCY作为激动剂的神经毒性作用超过其神经保护拮抗剂作用。这可能会通过钙离子流入或自由基的产生导致神经元损伤。

3.同型半胱氨酸与心血管疾病

冠状动脉疾病是由心脏提供氧气和营养的动脉和血管变窄或阻塞引起的。使用Gensini评分系统将冠状动脉疾病的严重程度分为单血管、双血管和三血管疾病。早在19世纪90年代，同型半胱氨酸就被认为是导致动脉粥样硬化血管疾病和高凝状态两者的危险因素。在一项研究进行的亚组分析还表明，HCY升高与慢性肾功能不全患者并发冠状动脉疾病的风险较高有关。现在认为，同型半胱氨酸是动脉粥样硬化的独立危险因素。

动脉硬化的定义是动脉内膜的持续炎症性损伤，血浆通透性增加，斑块中的血浆脂质沉积以及斑块的纤维化和钙化。40多年前McCully首次提出高同型半胱氨酸血症与动脉粥样硬化疾病之间的相关性，动脉粥样硬化是最常见的病理过程，可导致心血管疾病，如心肌梗塞（MI）、心力衰竭、中风和跛行。多项横断面和病例对照研究表明，血清总同型半胱氨酸与冠状动脉、颈动脉和外周血管疾病的发病率之间存在明显的相关性。有研究表明，高同型半胱氨酸血症与心血管疾病及其并发症（如心脏病发作和中风）之间存在显着相关性。据信，高同型半胱氨酸血症会导致内皮细胞损伤、血管柔韧性降低并改变止血过程，可能导致高血压、吸烟、脂质和脂蛋白代谢等危险因素的不良反应增强，并促进炎症的发展。

HCY可以通过几种不同的机制介导心血管疾病的形成，例如其对血管内皮和平滑肌细胞的不利影响，从而导致亚临床动脉结构和功能的改变。这些作用的一些推测机制包括血管平滑肌细胞增殖增加、内皮功能障碍、氧化损伤、胶原蛋白合成增加和动脉壁弹性材料退化。检查HCY对血管平滑肌细胞（VSMCs）中CRP表达的影响和相关机制的研究表明，HCY在体外和体内均显着诱导VSMCs中CRP的mRNA和蛋白质表达。HCY增强了NR1亚基（N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAr））的表达，而MK-801降低了HCY诱导的VSMC中CRP的表达。该研究表明，HCY能够通过刺激CRP产生来启动血管平滑肌细胞的炎症反应，该反应通过NMDAr-ROS-ERK1/2/p38-NF-κB信号通路介导。这些发现为HCY在动脉粥样硬化发病机制中的作用提供了新证据。

HCY与舒张压和收缩压均呈正相关。在HCY浓度增加5μmol/L（约1SD）的情况下，男性的舒张压和收缩压分别增加0.5和0.7mmHg，女性舒张压和收缩压分别增加0.7和1.2mmHg。考虑到非线性，HCY被分为五分位数。随着HCY五分位数的增加，高血压风险的趋势仅在女性中显着（趋势p=0.0001）。女性HCY与心血管疾病的关联略有增强，男性的变化很小或没有变化。但当比较HCY的最高和最低五分位数时，女性和男性患高血压的风险分别增加了三倍和两倍。

4.小结

HCY现已受到临床极大重视，由于是蛋氨酸代谢的重要中间产物，几种B族维生素参与控制代谢过程，影响因素较多。所以，HCY既是病因又是病症，形成一个恶性循环。临床重视孕妇、（高血压、糖尿病、慢性肾病等）慢性病患者、肥胖等高危人群对HCY的检测，有助于预防心脑血管疾病的发生，帮助其合理安排饮食，提高其生活质量。

参考文献

[1]崔艳丽.血清同型半胱氨酸检测对早期巨幼细胞性贫血的诊断价值[J].慢性病学杂志，2021，22（07）：1038-1039+1043.

[2]孙珊. 综合康复对脑卒中患者肢体功能、生活质量及相关生化指标的影响[D].上海师范大学，2021.

[3]杨锡忠，吴雪娜，刘伟玲，周少雄.健康孕妇25-羟基维生素D水平与血脂、Hcy、HbA1c及GA的相关性研究[J].检验医学与临床，2021，18（12）：1720-1722+1727.

[4]宋浩，段进杰，李侃，姚柳，朱毅.n-3多不饱和脂肪酸通过增加肝脏脂氧素A5含量改善高同型半胱氨酸血症引起的肝脏脂肪变性[J/OL].生理学报：1-16[2021-07-02]. [5]冷婧，魏首栋，庞工力，闫建红，郭彦青.血清同型半胱氨酸 叶酸 C反应蛋白水平与冠心病严重程度相关性[J].中国药物与临床，2021，21（12）：2076-2079.

[6]白显树，王海丽.老年急性脑梗死患者颈动脉粥样斑块的稳定性及其影响因素[J].中国老年学杂志，2021，41（12）：2481-2484.

[7]梁菊萍，楊旸，董继存.急性脑梗死患者流行病学调查及危险因素[J].中国老年学杂志，2021，41（12）：2484-2487.

[8]黄颢，潘国刚，邓益斌.同型半胱氨酸与血浆N-末端脑利钠肽前体水平指导原发性高血压危险分层价值[J].黑龙江医药，2021，34（03）：509-511.

[9]仝光照，许志会，张青天，吕嘉荣，黄忠利，戴莹.芒针联合纤溶酶治疗下肢动脉硬化闭塞症的疗效观察及其对血流动力学的影响[J].上海针灸杂志，2021，40（06）：697-702.

[10]Jelodar Gholamali，Azimzadeh Mansour，Radmard Fatemeh，Darvishhoo Narges. Alteration of intrapancreatic serotonin， homocysteine， TNF-α， and NGF levels as predisposing factors for diabetes following exposure to 900-MHz waves.[J]. Toxicology and industrial health，2021.

[11]王爱亮，夏卫明，蔡群，高想.高血压病患者颈动脉粥样硬化程度与血清同型半胱氨酸水平的相关性分析[J].心脑血管病防治，2021，21（03）：291-292.

[12]秦小飞，王正斌，刘刚琼.叶酸对合并高同型半胱氨酸血症的冠心病患者粥样斑块稳定性的影响[J].临床医学，2021，41（06）：1-4.

[13]Fontanellas Antonio，Ávila Matías A，Arranz Elena，Enríquez de Salamanca Rafael，MoralesConejo Montserrat. Acute intermittent porphyria （AIP）， givosiran and homocysteine.[J]. Journal of inherited metabolic disease，2021.

[14]Alghadir Ahmad H.，Gabr Sami A.，Anwer Shahnawaz，Li Heng. Associations between vitamin E， oxidative stress markers， total homocysteine levels， and physical activity or cognitive capacity in older adults[J]. Scientific Reports，2021，11（1）.

[15]宋芳.血清高密度脂蛋白和同型半胱氨酸水平与子痫前期病情程度关系[J].中国计划生育学杂志，2021，29（06）：1250-1253.

[16]陈婷婷，陈曦.血浆Hcy、Cysc、hs-CRP水平对妊娠期高血压患者预后评估[J].中国计划生育学杂志，2021，29（06）：1270-1272.

[17]张彩玲.急性缺血性脑卒中患者血浆miR let-7b-3p水平及意义[J].牡丹江医学院学报，2021，42（03）：64-67+97.

[18]刘青巧.妊娠期糖尿病患者联合检测凝血功能及血清同型半胱氨酸的临床价值[J].中国药物与临床，2021，21（11）：1963-1964.

[19]张洪霞.血清胱抑素C β_2微球蛋白同型半胱氨酸联合检测在糖尿病肾病中的诊断价值[J].中国药物与临床，2021，21（11）：1964-1965.

[20]Churusova Svetlana G，Aleksanyan Diana V，Rybalkina Ekaterina Yu，Susova Olga Yu，Peregudov Alexander S，Brunova Valentina V，Gutsul Evgenii I，Klemenkova Zinaida S，Nelyubina Yulia V，Glushko Valentina N，Kozlov Vladimir A. Palladium（II） Pincer Complexes of Functionalized Amides with S-Modified Cysteine and Homocysteine Residues： Cytotoxic Activity and Different Aspects of Their Biological Effect on Living Cells.[J]. Inorganic chemistry，2021.

[21]张琳，王燕，马旭，范雪松，袁慧.不稳定心绞痛患者亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与血清同型半胱氨酸的相关性[J/OL].山东大学学报（医学版）：1-5[2021-07-02].

[22]刘杨，张志平，彭道荣，陈慧昱，房艳，邢瑞青.肾移植患者不同诊断切点下的高同型半胱氨酸血症对肾功能损伤的影响[J].检验医学与临床，2021，18（10）：1373-1376.

[23]李丹，宋海涛，胡森安，区婉玲，艾红红.中青年H型高血压患者同型半胱氨酸水平与炎症因子和瘦素的相关性分析[J].检验医学与临床，2021，18（10）：1427-1430.

作者简介：王璐，现是山西省太原市综改区国药大厦太原金域临床检验所有限公司生化发光科室技术员， 邮编：030000

刘敏，现是山西省太原市综改区国药大厦太原金域临床检验所有限公司生化发光科室主管，邮编：030000