健脾祛湿化浊方对脾虚湿重型颈动脉斑块肠道菌群影响的研究

周梦佳 郭晓谨 苏凤哲

摘要：目的：探讨健脾祛湿化浊方治疗颈动脉斑块的临床疗效及对肠道菌群的影响，为临床治疗提供依据。方法：将30例脾虚湿重型颈动脉斑块的患者随机分为治疗组和对照组，对照组接受瑞舒伐他汀钙片治疗，治疗组在对照组基础上接受中药健脾祛湿化浊方治疗。两组治疗前后通过颈动脉血管内膜-中层厚度（Intima-Media Thickness，IMT）以及血液中胆固醇（Cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High Density Lipoprotein-Cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C）水平等方面进行评估，比较两组患者治疗前，治疗12周以及停药6周后肠道菌群的变化情况。结果：治疗前，2组IMT值无显著差异（P>0.05）。治疗后，2组IMT值均有下调，但是治疗组下调程度强于对照组（P<0.05）。完成治疗后，进行实验室检测疗效判定，治疗组的总有效率93.33%显著高于对照组的66.67%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组TC，TG和LDL-C均有显著改变（P<0.05），其中，治疗后治疗组的TG和LDL-C显著低于对照组（P<0.05）。经过12周治疗后，2组患者的拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌数量增加，肠杆菌、肠球菌、酵母菌数量减少（P<0.05）。停药6周后，对照组患者的菌群除肠杆菌外已经恢复到治疗前水平，但治疗组患者肠道菌群水平全部可以保持正向差异性（P<0.05）。结论：自拟健脾祛湿化浊方安全有效且无不良反应，且对肠道菌群有改善值得进一步探讨。

关键字：健脾祛湿化浊方，颈动脉粥样硬化斑块，肠道菌群，治疗效果

分类号：R259

颈动脉粥样硬化是一种进行性的、退行性的、增生性的颈动脉病变，其特点是管壁增厚和硬化、斑块形成和管腔狭窄[1]。作为缺血性脑血管病的危险因素，颈动脉粥样硬化斑块使脑血管病的发病率逐年上升。根据研究，大于80%的缺血性中风患者有颈动脉粥样硬化斑块。缺血性中风约有30%的病例受颈动脉病变的影响，与狭窄处斑块的完整性直接相关[2]。颈部狭窄与脑梗塞的发生性密切相关，颈部狭窄每增加10%，缺血性中风的风险就会上升26%[3]。此外，脆弱斑块的破裂和脱落增加了患缺血性脑血管疾病的可能性，这对病人有很大的危害，给病人的家庭和社会带来了巨大的经济压力。颈动脉粥样硬化的病理机制主要包括白细胞黏附和增殖、动脉内皮细胞损害、脂质代谢异常、血小板活化等关键发病环节。现阶段，内科治疗是颈动脉粥样硬化的主要临床选择，因为它在预防颈动脉粥样硬化的发展和恶化以及预防冠状动脉和脑血管疾病方面显示出显著的治疗效果。

颈动脉粥样硬化在中医理论中没有一个标准的名称，虽然它属于瘀血和痰湿范畴，在病位上与脉浊和脉痹相关[3]。临床上多表现为头晕、头痛、四肢麻木、动作迟缓，代表动脉硬化的负荷，可进一步预测心脑血管梗塞。一些学者根据斑块的解剖形态和组成，将颈动脉粥样硬化称为 “脉络癥”和“脉络积”[4]，在中医上等同于“积”和“癥”。 颈动脉粥样硬化的原因是由于内脏和气、血、液的流动不平衡，表现为痰、瘀、湿，这都与肝、脾、肾功能直接相关。此外，梁文坚通过脾虚湿浊论的角度来看待颈动脉粥样硬化[5]。健脾祛湿化浊方由著名中医传承人苏凤哲教授亲拟，他归纳各家对颈部脉痹的病因病机论述，其本在脾虚，与肝肾相关，其标在于痰瘀互结。治以健脾祛湿，活血化瘀为主，将厚朴、砂仁、炒苍术、郁金、荷叶、茯苓、川芎、五爪龙、金雀根、苏梗、藿梗和泽兰等善于抗动脉硬化的多位药材合并入方，形成以化湿、燥湿、渗湿为主的三焦祛湿法全方。针对动脉粥样硬化的治療，此方的有效性已经被反复证实。

现阶段，越来越多的研究关注于肠道微生物对脂质代谢的影响，并且认为肠道微生物的组成改变以及功能紊乱是颈动脉粥样硬化发生发展的关键因素，调控肠道微生物稳态已经逐渐成为预防和治疗颈动脉粥样硬化性疾病的新靶点。肠道菌群失衡是颈动脉粥样硬化独立的危险因素之一。研究发现，肠道菌群组成和功能的失调在颈动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的作用，已成为颈动脉粥样硬化防治的新靶点[6]。肠道菌群存在于肠道，多种微生物之间拮抗共生、存在着动态平衡，一旦平衡被破坏，可引起宿主发生多种疾病。基于上述基础，本课题将结合中医药治疗对肠道微生物的影响，研究健脾祛湿化浊方对颈动脉粥样硬化斑块的治疗有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年05月至2020年12月在通州中西医结合医院门诊就诊的符合颈动脉斑块（脾虚湿重型）的中、西医诊断标准的患者共收集30例，将患者按就诊顺序编号，采用随机数字表法分为实验组和对照组，两组各15例。对照组中男性6例，女性9例。年龄42-77岁，平均 （60.55±6.50）岁，平均病程（4.75±1.88）年。治疗组中男性7例，女性8例。年龄41-72岁，平均 （61.38±7.11）岁，平均病程（5.65±1.65）年。两组患者一般资料：性别、年龄、病程资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 纳入标准 1）符合中医，西医双重诊断标准。中医诊断标准为：参照全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《中医内科学》和《中药新药临床研究指导原则》[7]（试行）及结合本病临床特点并苏凤哲教授经验拟定：①主症：头晕，头痛，恶心呕吐。②次症：脘腹痞满，食少纳呆，倦怠乏力，肢体麻木，头重如裹、大便溏稀或粘滞。 ③舌脉：舌苔白腻，脉弦滑。辨证要求：具备主证1项、次证2项或以上者，舌脉基本符合，即可诊断。西医诊断标准：参照《血管外科学》制定，①颈部血管彩超提示为低回声或者等回声斑块。②测量颈动脉血管内膜-中层厚度（IMT值），正常人IMT值是应该小于1.0mm的，如果IMT值在1.0到1.2mm的称为血管内膜增厚，IMT值介于1.2 mm到1.4mm的可以定义为斑块的形成，当IMT值大于1.4 mm的情况下，为颈部血管狭窄。 2）年龄范围在40岁到75岁之间。3）近3个月未使用他汀类药物治疗者。4）受试者知情同意，并签署相关文件。

1.3 排除标准 1）经检查证实由颅内占位性病变，外伤及眼病等引起者。2）妊娠和准备妊娠的妇女，哺乳期妇女。3）过敏体质或对多种药物过敏者。4）有其他并发症可影响疗效观察或对试验药物有禁忌的疾病。5）病情危重，难以对新药的有效性和安全性做出确切评价者。6）合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。

1.4 脱落与剔除病例标准 1）最终诊断不符合本方案纳入标准者;2）未曾服药;3）采用该治疗方法有效，但患者为提高疗效，采用其它治疗方法或服用其它药，无法判定疗效;4）无任何检测记录者。5）病人自行退出（疗效太差，不良反应等）;6）失访;7）研究者认为其不适宜继续实验者（依从性差，不良反应等）。

1.5 中止和撤出临床试验的标准 1）发生并发症和特殊生理变化、严重不良事件，不宜继续接受试验者或对本研究所用药物过敏者。2）试验过程中自行退出者。3）违反治疗方案，治疗期间同时服用其它药物者（如近期内服用过或正在服用）。4）资料不齐全，影响安全性和有效性的判断者。所有脱落病例应如实记录，并排除或脱落原因。服药过程中出现不良反应者，均应列入不良反应统计。服药10天以上者，应进行疗效判定并列入疗效统计。

1.6 治疗方法 对照组：瑞舒伐他汀片（规格10mg，国药准字J20120006，阿斯利康制药有限公司），口服，10mg，每日1次。连续服用12周。后停药6周。治疗组：对照组基础上，口服健脾祛湿化浊方：厚朴10g、砂仁10g、炒苍术15g、郁金15g、荷叶12g、茯苓20g、川芎12g、五爪龙20g、金雀根15g、苏梗12g、藿梗12g、泽兰15g。由通州中西医结合医院饮片药房提供的健脾祛湿化浊方。连续服用12周。后停药6周。疗程：两组的治疗时间均为12周，后停药6周，以上两组均第6、12、18周末对患者进行复诊访视。治疗期间要求患者饮食宜清淡，忌食油腻、辛辣、海鲜等物，禁酒。

1.7 观测指标1）颈动脉彩超检测患者治疗前后的检查颈动脉血管内膜-中层厚度（IMT），参考《彩色多普勒诊断学》评定疗效，显效：治疗后IMT值较治疗前减少≥20%;有效：治疗后IMT值较治疗前减少20%>IMT≥10%;无效：治疗后IMT值达不到以上标准者。2）观察2组治疗前后血脂指标TC、TG、HDL-C和LDL-C水平并比较。3）于治疗前、治疗12周及停药后6周，收集患者粪便标本经预处理后，采用DNA提取试剂盒 （美国 Omega公司）提取粪便细菌基因组DNA，送北京北基医学检验实验室进行高通量16s rDNA高通量测序分析。

1.8 安全性评价标准 1级：安全，无任何不良反应;2级：比较安全，如有不良反应，不需要做任何处理可继续给药;3级：有安全问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药;4级：因不良反应终止服药

1.9 统计学处理 采用SPSS 24.0软件进行统计分析。计量资料用（）表示，组间比较用独立样本t检验;计数资料用数量和百分比[n（%）]表示，组间比较用2检验。P<0.05认定为差异有统计学意义。

2 结果

2.1  两组患者IMT值与实验室检测疗效

见表3，治疗前，2组IMT值无显著差异（P>0.05）。治疗后，2组IMT值均有下调，但是治疗组下调程度强于对照组（P<0.05）。

2.3 两组治疗前后血脂TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较

经检验，治疗前，两组各项指标无显著差异（P>0.05）。治疗后，两组TC，TG和LDL-C均有显著改变（P<0.05），其中，治疗后治疗组的TG和LDL-C显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组患者治疗前，治疗12周以及停药6周后肠道菌群肠道菌群变化

见表3，治疗前2组患者的肠道菌菌群无显著差异（P>0.05）。经过12周治疗后，2组患者的拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌数量增加，肠杆菌、肠球菌、酵母菌数量减少（P<0.05）。停药6周后，对照组患者的菌群除肠杆菌外已经恢复到治疗前水平，但治疗组患者场肠道菌群水平全部可以保持正向差异性（P<0.05）。

3， 讨论

苏凤哲老师亲拟的健脾祛湿化浊方证多由于饮食失调、忧思过度损伤到脾脏，导致脾不能发挥其正常的运化功能，或者由于情志内伤导致肝气郁滞而化为火，二者无论哪一个出现问题，均会影响脾的运化功能和肝的疏泄作用，气、血、津、液则不能正常有效的循行于周身各处，因湿化浊，由浊化痰，因痰致瘀，瘀久化热为毒，最终湿、浊、痰、瘀、毒等留滞于颈部的经脉，经脉不通，血行不畅，发为本病，故在治疗上应当以健脾、化浊、活血为主要治疗方法。方中厚朴有着燥湿、行气、消积、除满的功效;苍术能燥湿健脾;泽兰则可以活血化瘀、行水消肿;此三味中药共同成为本方的君药，从而可以发挥其健脾、化浊、活血的作用。臣药为：茯苓、郁金、苏梗、藿梗。茯苓能够利水渗湿，健脾安神;郁金具有活血、行气解郁、利湿的效果;苏梗、藿梗两药常联合应用，既可以调畅气机，又可以化湿健脾，和胃调气的作用;此四药共为臣药，一方面可以帮助君药增强本方的健脾祛湿之效，另一方面，还可以发挥其活血通络的作用，恰对本病证。五爪龙、荷叶、砂仁、川芎、金雀根此五味药合为佐使药，五爪龙可益气补虚、健脾化湿、舒筋活络;荷叶功效能清热解暑、升发清阳、凉血止血;砂仁具有化湿温脾行气的功效，可降胃气协调气机升降;川芎有清热活血止痛的功能;金雀根有活血通脉的功能。此五味药可增强对本病的治疗作用。并且现代药理学研究显示：川芎嗪作为川芎的主要化學成分，可以扩张血管及支气管的平滑肌、增加冠状动脉及脑血流量、改善微循环、抑制血小板聚集，甚至还能使已经聚集的血小板发生解聚，降低血小板的活性。[8]

据最新研究显示，动脉粥样硬化与肠道菌群失调有直接关系，肠道菌群失调在动脉粥样硬化及其并发症的发生和发展中起着关键作用。胆碱在肠道菌群失调的情况下以三甲胺和氧化三甲胺的形式被肠道细菌开发出来，增强其吞噬形成脂质的泡沫细胞的能力，促进动脉粥样硬化的发展[9]。因此，改变普遍存在的肠道菌群的组成和数量，将有助于动脉粥样硬化患者提高血脂水平，推迟或逆转动脉粥样硬化，并减少心脑血管并发症的风险。本组资料显示动脉粥样硬化患者存在拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌数量降低，肠杆菌、酵母菌、肠球菌等致病菌增加，这与之前的研究基本一致，可见肠道菌群失调及相关炎性因子表达异常促进了动脉粥样硬化的发生、发展。本研究表明，健脾祛湿化浊方有效的改善了患者的肠道菌群，而且可以确保对肠道菌群调控的疗效持续到停药6周之久，可谓效果显著。

本研究结果表明，该处方在治疗脾虚湿盛型颈动脉斑块有效且在改善肠道菌群方面有一定作用，值得在临床上进一步探讨。

参考文献

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