医用二硫化二苯并噻唑生产工艺研究

岳姝雅，王伟，刘赛

（天津一化化工有限公司，天津300270）

医用二硫化二苯并噻唑生产工艺研究

岳姝雅，王伟，刘赛

（天津一化化工有限公司，天津300270）

提供一种医药级二硫化二苯并噻唑的生产工艺，该工艺可得到高纯度、可做药物中间体用的二硫化二苯并噻唑。工艺步骤如下：（1）经过酸碱调和及四氢呋喃重结晶得到精制的2-巯基苯并噻唑；（2）加入亚硝酸钠和浓硫酸，通入氧气氧化2-巯基苯并噻唑一步得到产物二硫化二苯并噻唑。

医用二硫化二苯并噻唑；重结晶；氧气氧化

1 技术背景

二硫化二苯并噻唑（MBTS）作为一种重要的化工原料常被用作橡胶硫化促进剂。同时MBTS在医药行业还是一种很重要的医药合成中间体，主要用作合成头孢类抗生素[1]。用于医药行业的MBTS要求纯度大于99%，熔点在180℃以上，因此对药用级别的MBTS要求更严格的生产工艺。目前生产MB⁃TS的工艺一般产品质量标准很难达到药用级别，必须经过再次的纯化，这不但造成药用级MBTS成本增加，同时也降低了MBTS的产能[2]，无法满足市场需求，因此快捷、简单的合成高质量、高标准的药用级MBTS一直是工艺改进的目标[3]。本实验通过纯化原料2-巯基苯并噻唑（MBT简称M），经过一步反应得到高纯度、合格的药用级MBTS，无需进一步纯化，不但简化了生产工艺，而且降低了生产成本。

2 工艺步骤

2.1 原料M的精制：按物质的量比1.1～1.2：1称量氢氧化钠和粗品M，将称量好的氢氧化钠配制成20%～30%溶液，在搅拌条件下分3～5批加入粗品M，搅拌速度150r/min，反应时间1～1.5h，过滤除去不溶性固体，向滤液中加入40%的硫酸，检测pH值，当pH值为6～7时，停止加酸，静置0.5h，抽滤得到精制一次M；将精制一次的M按质量比1：5溶于加热至40℃的四氢呋喃中，搅拌至完全溶解，加入M质量百分比的1%～5%活性炭，搅拌10min，热过滤，滤液冷却结晶，离心机固液分离，干燥后得到精制二次的M。

2.2 将按上述步骤精制二次的M和四氢呋喃按质量比1：8～10加入反应釜，搅拌溶解，加入质量百分比为6%～8%的亚硝酸钠，将亚硝酸钠摩尔数1.2倍的浓硫酸和四氢呋喃按质量比1：1混合，滴加速度为10～50mL/min，加入反应液，同时保持反应釜氧气压力0.2MPa，反应温度50～55℃，反应时间4～8h，反应结束后降至常温，将物料直接泵入离心机，固液分离，滤液回收，滤饼水洗至中性，于60℃下真空干燥2h，得到产物MBTS。

3 实施方案

试验方法1：

称取4.4g氢氧化钠，配置成20%水溶液，称取16.7g粗品MBT，一边搅拌一边将粗品MBT加入氢氧化钠溶液中，搅拌速度150r/min，分三批加入，加料完毕后继续搅拌1h，过滤除去不溶性固体，向滤液中加入40%的硫酸调节pH值至6～7，停止加酸后静置0.5h，抽滤得到12g纯度90%的精制一次M；将得到的12g精制一次MBT溶于60g四氢呋喃中，加热至40℃，搅拌至完全溶解，加入0.1g活性炭脱色，搅拌10min，趁热过滤，自然冷却结晶，转移至离心机进行固液分离，固体真空干燥后称重得9.5g纯度98%的精制二次MBT。将所得9.5gMBT和76g四氢呋喃加入反应釜，搅拌溶解，加入0.57g亚硝酸钠，继续搅拌。将1g浓硫酸和1g四氢呋喃混合均匀后，按10mL/min的速度滴加至反应釜，保持反应釜温度50℃，通入氧气压力0.2MPa，滴加完毕后反应4h，反应结束降至常温，将物料直接泵入离心机，固液分离，液体回收套用，固体用水洗涤至中性，转移至真空干燥箱，60℃干燥2h，得到产物MBTS 9 g，纯度99.1%，熔点184.2℃，达到药用级别。

试验方法2：

称取4.4g氢氧化钠，配置成20%水溶液，称取16.7g粗品MBT，一边搅拌一边将粗品MBT加入氢氧化钠溶液中，搅拌速度150r/min，分三批加入，加料完毕后继续搅拌1h，过滤除去不溶性固体，向滤液中加入40%的硫酸调节pH值至6～7，停止加酸后静置0.5h，抽滤得到12g纯度90%的精制一次MBT；将得到的12g精制一次MBT溶于60g四氢呋喃中，加热至40℃，搅拌至完全溶解，加入0.1g活性炭脱色，搅拌10min，趁热过滤，自然冷却结晶，转移至离心机进行固液分离，固体真空干燥后称重得9.5g纯度98%的精制二次MBT。将所得9.5gMBT和76g四氢呋喃加入反应釜，搅拌溶解，加入0.6g亚硝酸钠，继续搅拌。将1g浓硫酸和1g四氢呋喃混合均匀后，按50mL/min的速度滴加至反应釜，保持反应釜温度50℃，通入氧气压力0.2MPa，滴加完毕后反应4h，反应结束降至常温，将物料直接泵入离心机，固液分离，液体回收套用，固体用水洗涤至中性，转移至真空干燥箱，60℃干燥2h，得到产物MBTS 9.1 g，纯度99.0%，熔点184.0℃，达到药用级别。

4 结论

传统生产的药用品MBTS的方法是以商品MB⁃TS为原料，利用甲苯、二甲苯为溶剂来进行萃制得，溶剂回收重复利用，整个过程溶剂的损耗较大，且产生的工艺废水难于处理。而采用氧气氧化法是以商品MBT为原料，采用较廉价的氧气作氧化剂，其工艺优势为：

1）粗品原料MBT二次纯化后纯度大于95%，而且重结晶母液可回收再套用。

2）经过二次纯化后的原料M经过一步反应就可高收率直接得到高纯度、高熔点的药用级别的MBTS，无需再次纯化，收率大于95%，纯度大于99%，熔点大于184℃。

3）重结晶母液和反应离心分离的母液都可以回收套用，减少废液排放，同时降低成本。

［1］单世超,惠所法,王永.两个生产橡胶促进剂DM的环保型工艺[J].橡塑助剂,2004,（2）.

［2］王韧.医药及其中间体的发展趋势[J].化工技术经济，2003，,2（7）：1-8.

［3］潘小国，吴宇，张惠，等.硫化促进剂DM的合成[J].化学推进剂与高分子材料，1998,4:38-39.

10.3969/j.issn.1008-1267.2016.06.009

TE252.5

A

1008-1267（2016）06-0020-02

2016-07-20